От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Современные схемы твердофазного пептидного синтеза позволяют создавать самые разнообразные библиотеки. Можно, например, закреплять определенную аминокислоту за определенной позицией в цепочке. Можно передвигать эту аминокислоту вдоль цепи. Можно вставить в цепочку пары аминокислот, боковые цепи которых могут образовать валентные связи, и получить библиотеку циклических пептидов. Можно, наконец, использовать при синтезе неприродные аминокислоты и вообще любые химические соединения, способные встроиться в пептидный остов, и получить пептиды, устойчивые к ферментам — более того, блокирующие действие самих пептидаз.

Еще один способ построить пептидную библиотеку связан с явлением так называемого фагового дисплея. Фаги — это вирусы, проникающие в клетки бактерий, и, как всякие вирусы, они размножаются за счет генетического аппарата клетки-хозяина. Фаги состоят из молекул нуклеиновых кислот (в основном ДНК и реже РНК), окруженных белками оболочки вируса; если особым образом ввести в ДНК фага заранее синтезированную библиотеку последовательностей нуклеотидов, она встроится в ДНК следующего поколения фагов, и на их поверхности появятся пептиды, соответствующие этим последовательностям. Потом всю эту смесь миллионов фагов наносят на пластинку, уставленную интересующими вас (то есть с теми, с которыми надо добиться связывания) молекулами-мишенями. Промыв затем эту пластинку, вы оставите на ней только те немногие — из миллионов — фаги, что связались с мишенями. В каждом из них будет тот фрагмент ДНК, что нужен для производства пептида, который связывается с интересующей вас мишенью. Размножив эти отобранные фаги, вы получите большое количество пептидов с нужной вам связывающей активностью. Можно сделать так — и это очень важно, — что будут доступны для проверки их биологических свойств, в частности связывания с антителами. В фаговые пептиды можно включать и неприродные элементы; для этого, правда, придется разработать новые молекулярные инструменты — РНК специального типа.

Метод фагового дисплея был впервые описан Джорджем Смитом в 1985 году. В 2018 году его автор вместе с двумя другими учеными получил Нобелевскую премию по химии — ждать пришлось всего тридцать три года. Звонок из Стокгольма застал его по пути на кухню за чашкой кофе в 4:30 утра, и слышимость была очень плохая, почему он и понял, что его не разыгрывают, как опасался в первую секунду. Эти подробности я почерпнул из наших местных газет штата Миссури, гордых своим собственным нобелевским лауреатом — Джордж Смит уже много лет профессорствует в Миссурийском университете в небольшом городе Колумбия.

Миссурийский университет нельзя назвать престижным — в списке из трехсот двенадцати американских университетов он занимает скромную сто двадцать девятую позицию. Это университет штата, то есть государственный, а не частный, как лидирующие в списке Принстонский, Гарвардский или Йельский университеты. По населению Колумбия сравнима с российскими Батайском, Первоуральском или Орехово-Зуево; город расположен в центре штата, вдали от миллионников Сент-Луиса и Канзас-Сити. Провинция, одним словом, но в том-то и дело, что научной провинции в США не бывает. Конечно, лестно работать в лучших университетах страны, но для научной репутации или даже для шанса быть награжденным Нобелевской премией это совсем не обязательно — ситуация, немыслимая ни в СССР, ни в нынешней России.