От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Драг-дизайн пептидов, впрочем, не ограничивается изобретением новых молекул — в последнее время вновь появился интерес к природным пептидным соединениям, на этот раз весьма экзотическим — циклотидам. Они были найдены в африканских растениях, отвар из которых женщины Демократической Республики Конго применяют для облегчения родов, — еще один пример полезности этноботаники. Эти пептиды обладают очень жесткой пространственной структурой: например, калата В1 представляет собой тридцатичленную цепочку, замкнутую в цикл и стабилизированную к тому же тремя связями между парами боковых цепей в положениях 8-22, 12-24 и 17-29. Такая структура успешно противостоит пептидазам и может быть хорошей основой для лекарства. Если заменить любой из шести фрагментов цепи циклотидов между точками циклизации на последовательность другого пептидного биорегулятора — построить, по сути, тот же конъюгат, — появится возможность получить устойчивый вариант этого биореактора. О лекарственных препаратах на основе циклогидов пока не сообщалось, но перспективные соединения с разными типами активности уже получены.

И конечно, нельзя не отметить, что на открытие циклотидов живо отозвались изобразительные искусства — известный немецкий скульптор Юлиан Фосс-Андре, физик по образованию, создал мини-монумент «Калата» (размер — девяносто сантиметров), воспроизводящий по данным ядерного магнитного резонанса трехмерную форму остова этой молекулы.

Скульптура «Калата» (2002)

Третья волна драг-дизайна пептидных лекарств еще далеко не исчерпала свои возможности — но на сегодняшний день в той или иной фазе клинических испытаний уже находятся сотни новых препаратов. Нет ни малейших сомнений, что к моменту выхода этой книги из типографии их число увеличится.

Глава 6 Половинки пары

Самая интересная конформация

Вот уже несколько раз упоминалось, что у активных аналогов пептидов циклизация закрепляет «правильную» трехмерную структуру. Именно эта конформация узнается молекулами, с которыми пептиды связываются — рецепторами, — в результате чего запускается каскад биохимических реакций, который приводит к тому или иному физиологическому эффекту. Поэтому знание «правильной» конформации данного пептида очень важно для направленного драг-дизайна.

Драг-дизайнеры поняли это давно и даже заблаговременно дали название такой конформации: биологически активная, или конформация на рецепторе (receptor-bound). Выяснить пространственное строение биоактивной конформации данного пептида можно, сравнив наборы возможных трехмерных структур нескольких активных и неактивных аналогов: у всех активных аналогов в них найдется биоактивная конформация, а у неактивных она будет отсутствовать. Из-за гибкости коротких пептидных цепочек в растворе экспериментальные методы, дающие представление лишь об усредненных структурах аналогов, здесь не подойдут. Остаются методы теоретические — конформационные расчеты.

И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.