От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Эта новая постановка задачи драг-дизайна в каком-то смысле напоминает ситуацию, возникшую с появлением пептидных библиотек, синтетических или фаговых. Если раньше драг-дизайнеры подбирали структуру соединения, оптимальную для данной биологической функции, то теперь они получили возможность находить биологические функции, свойственные (или нет) соединениям с данной структурой. Точно так же, если раньше оптимальная конформация пептидного лиганда определялась лишь по косвенным результатам биологического тестирования, теперь ее можно было подобрать по соответствию заранее известным моделям белковых мишеней.

Первыми были определены трехмерные структуры белков из семейства киназ — еще в конце семидесятых годов. Но настоящее их использование в драг-дизайне началось только в новом столетии. Знание пространственной структуры мишени позволило проводить процедуру молекулярного докинга — компьютерной стыковки молекул мишени и лиганда с расчетом энергии взаимодействий во всех возможных расположениях этой пары. Предполагалось, что реальная модель комплекса двух молекул должна соответствовать их расположению с наименьшей энергией.

С вычислительной точки зрения процедура докинга более сложна, чем обычные конформационные расчеты. Дело в том, что общая энергия взаимодействия двух молекул должна включать еще и внутримолекулярные энергии каждой из них. Но под воздействием первой молекулы конформация второй может измениться и, наоборот, вторая молекула будет влиять на первую. К тому же эти воздействия будут разными в зависимости от взаимного расположения молекул. Одним словом, снова оказалось невозможным обойтись без уже привычного средства — дальнейшего упрощения выражений для расчета энергии.

И их упростили — до такой степени, что рассчитывали уже не энергию, а некую условную скоринг-функцию, численную оценку стабильности комплекса «мишень-лиганд» при разных взаимных расположениях обеих молекул. Зато просмотр всех возможных расположений лиганда относительно мишени производился достаточно быстро, и можно было осуществить докинг большого количества потенциальных лигандов при сравнительно небольших затратах вычислительных ресурсов. Наилучшие значения скоринг-функций для каждого из лигандов затем, в свою очередь, ранжировались, и те лиганды, которые занимали первые места, рекомендовались химикам для синтеза. О скрининге — массовом тестировании большого количества химических соединений для отбора лучшего из них по физиологическому эффекту или по связыванию с рецептором — уже говорилось ранее. Описанную процедуру компьютерного докинга большого количества химических соединений с отбором наиболее перспективных лигандов для заданной мишени называют виртуальным скринингом. И докинг, и виртуальный скрининг сейчас прочно вошли в арсенал драг-дизайнеров, благо различные виды компьютерных программ для докинга легко найти на интернете. Последний по времени из известных мне примеров виртуального скрининга (февраль 2019 года) проанализировал ни много ни мало — сто семьдесят миллионов соединений.

А в научном русскоязычном жаргоне укоренились новые англоамериканизмы: скрининг, скоринг, докинг... И это объяснимо: краткий иноязычный термин использовать удобнее, чем многословное отечественное описание метода, ранее вовсе не существовавшего. Например, «скоринг», процесс присвоения каждому взаимному пространственному расположению лиганда и мишени цифровой характеристики, по которой и проводится в дальнейшем их классификация, — русский эквивалент этому слову вряд ли найдется. С другой стороны, «отбор» ничем не отличается от «скрининга», а «докинг» уже пытаются заменить выражением «молекулярная стыковка». Однако во времена, когда «товароведа» окончательно вытеснил «мерчандайзер», эти попытки вряд ли окажутся успешными — и можно долго дискутировать, хорошо это или плохо для языка российского научного сообщества.