От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Как и для русского языка в целом. Процесс заимствования идет непрерывно, в основном из-за появления новых понятий. Передать по-русски понятия «смартфон» или «рэп-баттл» не то чтобы невозможно, но нерационально, как когда-то нерациональными оказались «мокроступы» вместо «калош». С другой стороны, слово уходит из языка с исчезновением понятия, его обозначающего. Уцелеют ли докинг со скринингом после новой, еще неведомой нам революции в драг-дизайне — а она неизбежна, — пока неизвестно. Двести лет назад Александр Сергеевич Пушкин вынужден был оправдываться за излишнее употребление иностранных терминов — он писал в «Евгении Онегине»: «Но панталоны, фрак, жилет. /Всех этих слов на русском нет». Сегодня их тоже нет: панталоны исчезли, а фраки заменили смокингами — за редкими исключениями. Жилеты, правда, пока уцелели.

Впрочем, не будем застревать на терминологии и вновь обратимся к основной задаче драг-дизайна в новую эру: подобрать лиганд, эффективно взаимодействующий с пространственной структурой белковой мишени. Рентгеноструктурный анализ, ядерный магнитный резонанс, криоэлектронная микроскопия — все эти экспериментальные подходы сегодня в распоряжении драг-дизайнера. Если же по каким-то причинам молекулярную модель мишени не удается установить экспериментально, можно воспользоваться вычислительными методами. Идея гомологичного (гомологического) моделирования (или моделирования по гомологии) белков предполагает, что молекулы белков, принадлежащие к родственным эволюционным семействам и имеющие схожие аминокислотные последовательности, будут обладать и похожими пространственными структурами. А раз так, то можно воспроизвести еще не определенную экспериментально конформацию белка, уложив его аминокислотную последовательность на трехмерный «шаблон» родственного белка с уже известной трехмерной структурой. Это не так легко, но многие компьютерные программы — опять-таки, доступные в интернете — с этой задачей справляются. Там же, в интернете, существует и обширная коллекция шаблонов: в Банке данных о белках (Protein Data Bank, PDB) на сегодняшний день (в феврале 2019 года) содержится более ста тридцати семи тысяч пространственных структур белков и их фрагментов.

Но белковых структур, имеющих отношение к самому большому классу мишеней для существующих лекарств — рецепторам, связанным с G-белками, — в Банке всего около трехсот. Между тем этот класс белков наиболее интересен для драг-дизайна: напомним, 35 процентов лекарственных препаратов связываются именно с ними. Огромные белковые молекулы (в их цепочках насчитывается от трех до пяти сотен звеньев) пронизывают толщу клеточной мембраны и служат как бы посредниками между тем, что происходит снаружи клетки, и тем, что происходит внутри. Лекарства связываются с той их частью, что расположена с внешней стороны мембраны, а части рецепторов, доступные с внутренней стороны, взаимодействуют с комплексами особых G-белков, которые и инициируют разнообразные биохимические реакции уже в самой клетке. Как именно функционирует весь этот молекулярный механизм, пока ясно не во всех деталях; но известно стало уже многое.

Опять семерка

Выражение «рецепторы, сопряженные с G-белками», как легко догадаться, еще одна калька — на сей раз с англоязычного G-protein-coupled receptors. В начале двухтысячных мне довелось выступать в московском академическом институте с докладом, где упоминались и эти рецепторы. Выступал я, естественно, по-русски, а надписи на слайдах были по-английски, и когда дело дошло до G-protein-coupled receptors, я запнулся — не знал соответствующего русского термина. Мне подсказали — и тут-то я и услышал впервые словосочетание «рецепторы, сопряженные с G-белками». Длинновато, подумал я, и после выступления спросил у коллег, нет ли общепринятого краткого обозначения данного семейства белков, наподобие английского GPCRs. Да нет, ответили мне, разве что «серпентины» или «семиспиральные» — но так ли уж нужно сокращенное название?