От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Во Франции нашим партнером был профессор Жан Мартинец, крупный пептидный химик и биолог, патриот Лангедока, области на юге Франции, где расположен город Монпелье со своим университетом, основанным еще в Средние века. Тогда особенно славился его медицинский факультет, где в свое время учились знаменитый предсказатель Нострадамус и великий писатель Франсуа Рабле. Когда я гостил в доме Жана Мартинеца и обед заканчивался традиционным блюдом сыра, хозяин с гордостью рассказывал о разнообразии сыров, производимых в окрестностях Монпелье, — каждый день года можно пробовать другой сорт. Мы вместе отправились на очередной Европейский пептидный симпозиум, который в тот раз происходил в Швейцарии, но, подъехав к границе, Жан остановил автомобиль и предложил перекусить, пока мы еще во Франции. «А то ведь в Швейцарии вкусной еды не найти», — сказал он. Я решил поддразнить его и вспомнил про знаменитый швейцарский сыр. «Ну какой это сыр, — серьезно ответил он. — Одни дырки!»

К началу двадцать первого столетия представление о биологически активной конформации было центральным в драг-дизайне пептидов. Вновь синтезированные аналоги старались воспроизвести ее, поскольку считалось, что именно она реализуется на поверхности рецептора. Однако так ли это на самом деле, не знал никто: слишком мало было известно о второй половинке пары «пептид-рецептор» — о рецепторе. По существу, в силе оставались еще положения основателя фармакологии Пауля Эрлиха о том, что лекарство непосредственно действует лишь на некоторые вполне определенные точки на поверхности клетки, начиная с которых его эффект распространяется на всю клетку и далее — на весь организм. (В 1908 году Эрлих — совместно с Ильей Мечниковым — был удостоен Нобелевской премии за работы по иммунологии.) Такие точки и называли рецепторами — без особой детализации их химического состава и механизма действия. Примерно на таком же уровне использовался этот термин и в драг-дизайне XX века.

А когда стало, наконец, ясно, что рецепторы — это отдельные белковые молекулы или их комплексы, и когда удалось установить их пространственные особенности, драг-дизайн получил новый импульс к развитию.

Наконец-то рецепторы

Те, кто читал произведения писателя и публициста Александра Солженицына (тоже, между прочим, лауреата Нобелевской премии — никуда от нее не деться в нашем сочинении), опознали, быть может, заголовок одного из разделов его многотомного «Красного колеса»: восторженное восклицание «Наконец-то революция!». Действительно, сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне — ведь теперь появилась возможность направленного конструирования молекул лекарственных средств с учетом конформаций не только их самих, но и взаимодействующих с ними рецепторов.

Некоторые лекарства действуют в организме прямым способом — например, аспирин (ацетилсалициловая кислота), изменяющий кислотно-щелочной баланс крови, или некоторые антибиотики, буквально разъедающие мембрану бактерий. Но большинство лекарственных препаратов вызывает физиологическую реакцию, лишь связавшись предварительно с рецепторами. По оценкам 2018 года, около 35 процентов всех лекарств, разрешенных к применению в США и Европе (не менее семисот наименований), действуют через так называемые рецепторы, сопряженные с G-белками, — о них в дальнейшем будет говориться весьма подробно. Вторым по величине классом рецепторов для уже существующих лекарств являются ферменты киназы (30 процентов); за ними следуют ионные каналы (18 процентов) и так называемые ядерные рецепторы (16 процентов). Все это — белки или комплексы белков. Пространственные структуры их молекул — при условии, что они известны, — могут выполнять в драг-дизайне роль мишеней для поиска новых соединений-лигандов, предположительно взаимодействующих с ними.