От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Оба сорта пептидных библиотек — и синтетические, и фаговые открыли совершенно новые возможности для драг-дизайна. В самом деле, библиотеки позволяют отобрать из огромного количества пептидов те соединения, которые взаимодействуют с объектами, интересующими исследователей в данный момент, — рецепторами, ферментами, антителами и прочими мишенями; этот процесс называется скринингом. Структуру немногих отобранных пептидов затем оптимизируют, и, если повезет, среди них находятся кандидаты в новые лекарственные средства.

Привести список таких кандидатов сегодня затруднительно — большинство еще в стадии разработки, и кроме того, информация о них обычно принадлежит фармацевтическим компаниям и бережно охраняется. Но все же кое-что можно узнать из скупых сообщений в деловых новостях и в научной периодике. Известно, например, что британская компания «Байсикл Терапьютикс» продвигает на рынок онкологический препарат ВТ1718, созданный на основе бициклического пептидного токсина, продукта фаговых библиотек; в настоящее время идут его клинические испытания. По-видимому, этот успех не случаен: в свое время компания отпочковалась от кембриджской лаборатории Грегори Винтера, разделившего с Джорджем Смитом и Френсис Арнольд Нобелевскую премию 2018 года.

Скрининг пептидных библиотек значительно расширил круг соединений, обладающих биологической активностью. Но, чтобы превратиться в настоящее лекарство, одного этого свойства мало — надо, как уже упоминалось, противостоять пептидазам. Кроме того, многие терапевтически важные мишени находятся внутри клеток, защищенных мембранной оболочкой, сквозь которую тоже надо проникнуть. К этим проблемам драг-дизайн пептидов подошел только в самые последние годы, и весьма энергично: стартовала третья волна.

Внутримолекулярная циклизация пептидов когда-то ограничивалась созданием валентных связей между боковыми цепями природных аминокислот. Такие внутренние циклы по необходимости были короткими, но, когда химики научились вставлять в аминокислотные последовательности целые неприродные блоки и соединять отдаленные части молекулы длинными валентными цепочками, возник новый класс пептидных соединений. Их назвали макроциклами, а сами цепочки получили весьма уместное название скрепок.

Типичным примером применения скрепки может служить история препарата ALRN-6924, клинические испытания которого проводит сейчас американская компания «Айлерон Терапьютикс». Известно, что белок р53 помогает подавить возникновение раковых опухолей; этому препятствуют два других белка, MDM2 и MDMX, которые образуют прочные комплексы с р53. Помешать белкам вступить в контакт с р53 — и тем самым снизить вероятность формирования опухоли — могло бы какое-нибудь вещество, конкурирующее с р53 за такой контакт. С этой целью аминокислотная последовательность участка р53, непосредственно вовлеченного в соприкосновение с MDM2 и MDMX, была оптимизирована с помощью методов фагового дисплея, и две позиции, отстоящие друг от друга на восемь аминокислот, были соединены непептидной скрепкой. Получившееся соединение и стало прототипом ALRN-6924.

Кроме того, оказалось, что пептидные молекулы с таким усовершенствованием могут проникать через клеточные мембраны. А поскольку соответствующий фрагмент р53 обладал конформацией альфа-спирали, возникло предположение, что и другие пептидные альфа-спирали, конформация которых стабилизирована скрепками, смогут успешно взаимодействовать с внутриклеточными мишенями. В некоторых случаях это предположение как будто оправдалось — но эксперименты продолжаются.

Еще один способ для пептида попасть внутрь клетки — химически связать его с каким-нибудь веществом, о котором уже известно, что оно способно туда проникнуть. В результате получается конъюгат, по способу действия напоминающий, скажем, космическую ракету: несущая часть отвечает за доставку корабля на орбиту, но на этом ее функция и заканчивается. Простейший конъюгат — это биологически активный пептид, к началу которого приделан поликатионный «хвост» из нескольких аминокислот, несущих положительный заряд. Так организован, например, препарат NA-1, который находится сейчас в третьей, завершающей, фазе клинических испытаний для применения при инсультах. Упомянутый ранее бицикл ВТ1718 — тоже конъюгат.