Ситуация вновь изменилась после общего восстания в Южных Нидерландах в 1576 г., созыва Генеральных штатов и начала в июне 1577 г. их войны против испанского наместника. Тактика Англии, состоявшая в разжигании войны в Нидерландах, требовала помогать явно слабейшим в военном отношении Генеральным штатам. В январе 1578 г. Елизавета заключила с ними договор, по которому выговорила для Англии в награду за помощь войсками и деньгами города Флиссинген, Мидделбург, Брюгге и Гравелин. Но достаточно было армии штатов потерпеть серьезное поражение, чтобы королева взяла назад свое обещание о присылке войск и, предпочитая воевать чужими руками, предложила штатам обратиться за помощью, как к ее представителю, к неугомонному воителю за дело протестантов Иоганну-Казимиру Пфальцскому. Фактически в роли английского наемника выступал и честолюбивый французский принц, наследник трона герцог Анжуйский, переговоры о браке которого с Елизаветой велись тогда очень активно; в ноябре 1581 г. дело дошло даже до помолвки и военного союза на обычной для английской политики основе: Англия давала деньги, герцог ввел в Нидерланды своих французских солдат. В 1580 г, этот бездарный принц был признан государем Нидерландов Генеральными штатами, неосновательно рассчитывавшими таким образом втянуть в войну с Испанией Францию, Прибывший в 1582 г. в Антверпен герцог Анжуйский быстро поссорился с теми, кого он должен был защищать, и уже через год, после неудачной попытки произвести в свою пользу государственный переворот, вынужден был оставить страну.
Тем временем отношения между Англией и Испанией все обострялись. В 1578 г. английский корсар Дрейк, которому втайне покровительствовала королева, захватил у перуанского побережья испанские галеоны с богатым грузом сокровищ. Несмотря на все протесты испанского посла, привезенные Дрейком сокровища поступили в королевскую казну. Филипп II также старался всячески вредить Англии. В 1579 г. в восставшей против английских колонизаторов католической Ирландии высадился вспомогательный испанский отряд, при котором находился представитель папы; вскоре он был разгромлен. Испанский двор поддерживал тайные сношения с содержавшейся в заточении в Англии бывшей шотландской королевой ревностной католичкой Марией Стюарт, свергнутой шотландскими лордами, основной претенденткой на английский трон после смерти Елизаветы. Еще в середине 1570-х годов Филипп II дал принципиальное согласие на выдвинутый тогдашним наместником в Нидерландах Хуаном Австрийским план вторжения в Англию, чтобы свергнуть Елизавету и возвести на престол Марию.
В январе 1584 г. из Англии был выслан замешанный в одном из заговоров против Елизаветы испанский посол. В мае 1585 г. испанское правительство распорядилось захватить все находившиеся в испанских портах английские корабли; разрыв дипломатических отношений стал фактом. 17 августа 1585 г. после долгой осады испанские войска взяли Антверпен. Теперь непосредственная опасность грозила Северным Нидерландам, а покорение Нидерландов могло стать прологом к вторжению в Англию, Елизавета поспешила заключить договор с Генеральными штатами, которые после смерти в 1584 г. их «государя» герцога Анжуйского и отказа французского короля Генриха III унаследовать его права рассчитывали прежде всего на английскую помощь. Королева согласилась принять титул «протектора Нидерландов» и прислала войска под начальством графа Лестера, исполнявшего функции ее наместника; однако он воевал неудачно, стремился поставить управление страной на службу английским интересам, вступил в вооруженную борьбу со штатами и в 1587 г. был отозван. Отныне северонидерландские провинции выступают на международной арене как суверенное государство, Республика Соединенных провинций.
В те годы флот Дрейка успешно действовал в Карибском море, грабя испанские поселения, а в 1587 г. совершил беспрецедентный по дерзости набег на порт Кадис в Испании. Наконец, Филипп II отдал приказ о подготовке грандиозной эскадры для вторжения в Англию, рассчитывая возложить на себя английскую корону в соответствии с завещанием казненной в феврале 1587 г. Марии Стюарт. Это известие вызвало национальный подъем в Англии; множество частных судов вошло в состав королевского флота. Сыграл свою роль и англо-голландский союз: голландские корабли блокировали выход в море из фландрских портов транспортов с испанской десантной армией. Победа английского флота над Непобедимой армадой (август 1588 г.) отдала в руки Англии инициативу в морской войне. В 1589 г. эскадра Дрейка совершила рейд к западному побережью Пиренейского полуострова, попытавшись (правда, неудачно) высадить в Португалии десант во главе с претендентом на португальский трон принцем Антониу. Английские корабли постоянно совершали нападения на Вест-Индию. Ярчайшим эпизодом англо-испанской войны стал новый поход союзного англо-голландского флота на Кадис в 1596 г., приведший к взятию и грабежу города.