Итальянские войны окончились. Испанская гегемония прочно утвердилась на Апеннинском полуострове и во всем Западном Средиземноморье, Като-Камбрезийский мир 1559 г. открыл новый этап в истории международных отношений Западной Европы. Условия раздела империи Карла V между его сыном Филиппом II и братом Фердинандом I (с 1556 г. император) были очень выгодны для Филиппа, которому достались не только все земли испанской короны, но и имперские владения — Нидерланды, Милан, Франш-Конте. Испания завладела обоими «полюсами богатства» Европы — Нидерландами и Италией. Напротив, Франция сразу после Като-Камбрезийского мира вступает в затяжной период гражданских войн, возможности ее внешнеполитической активности ограничиваются.
Во внешней политике резко возрастает значение конфессионального фактора. Тридентский собор в 1563 г. положил конец надеждам на прео-доление религиозного раскола путем взаимных уступок и провозгласил программу непримиримой Контрреформации. Воинствующий католицизм стал ведущим принципом внешней политики Испании и духовным обоснованием ее гегемонии, давая ей «право» на вмешательство во внутренние дела соседей. Но и протестантские властители активно приходили на помощь иноземным единоверцам; большой резерв наемников для протестантских армий давала отдыхавшая от религиозных войн Германия. Роль конфессиональной солидарности в оформлении внешнеполитических союзов делается тем заметнее, что главными противниками Испании становятся протестантская Англия, а затем и освободившаяся от испанского гнета протестантская Республика Соединенных провинций.
Авторитет Филиппа II как защитника католической веры усилила также его роль в борьбе с Османской империей. Укрепив свои позиции в Италии, испанский король в союзе с другими католическими государствами (особенно с папой и Венецией) смог развернуть энергичную борьбу против Турции на Средиземном море.
Борьба эта была очень нелегкой. В 1550-х годах турецкое наступление на североафриканском берегу успешно продолжалось: в 1551 г. турки, выбив мальтийских рыцарей, овладели Триполи в Ливии, ряд побед над испанцами был одержан в Алжире и Тунисе. В 1560 г. союзный испанско-венецианский флот был разбит у о-ва Джерба близ тунисского берега. Но затем турки стали терпеть неудачи: в 1563 г. испанцам удалось отстоять Оран, в 1565 г. они помогли мальтийским рыцарям защитить Мальту. Самым крупным военным конфликтом на Средиземном море во второй половине XVI в. была турецко-венецианская война 1570–1573 гг. за обладание Кипром, вызвавшая к жизни антитурецкую Святую лигу, участниками которой, кроме Венеции, стали Испания, папа, Генуя и Савойя; Франция, только что заключившая с Турцией договор о торговых привилегиях («капитуляции» 1569 г.), от участия в ней отказалась. В ходе войны была одержана 7 октября 1571 г. знаменитая победа союзного флота Испании и Венеции над турками при Лепанто. Эта победа лишила турецкий флот ореола непобедимости и имела очень большое моральное значение, но не оказала влияния на исход войны. Завоеванный турками Кипр остался за ними, и Венеции пришлось признать это мирным договором 1573 г. Приведшая к тяжелому кризису венецианской торговли в Леванте, война способствовала росту активности там соперников Венеции, французских купцов из Марселя, а затем и англичан, получивших от Порты свои «капитуляции» и создавших в 1581 г. Левантийскую компанию.
Вскоре был решен давний испанско-турецкий спор за контроль над Тунисом — страной, которая отделяла основную территорию Османской империи от подвластного ей Алжира. Понимая стратегическое значение Туниса, Испания стремилась к тому, чтобы местные султаны были ее ставленниками, и с успехом защищала их от турецко-алжирской угрозы (тунисский поход Карла V в 1535 г.). В 1569 г. турки овладели Тунисом, в 1573 г. уступили его испанцам, но в 1574 г. захватили снова, и уже окончательно.
Этот успех турок оказался и последним: вскоре после завоевания Туниса установилось перемирие между Турцией и Испанией, Османская империя была надолго отвлечена войной с Ираном. Ее расширение в Средиземноморье отныне осуществлялось только за счет островных владений слабеющей Венеции.