В следующей войне, длившейся с 1542 до 1544 г., Франция впервые выступала против Карла V в союзе с Османской империей. К этому времени турецко-алжирский флот овладел инициативой в борьбе на Средиземном море. Война 1538–1540 гг. против коалиции Империи, Венеции и папы была удачной для султана: в сентябре 1538 г. союзный флот был разгромлен у Превезы, Венеция по условиям мира лишилась последних владений в Пелопоннесе. Попытка Карла V в октябре 1541 г. овладеть Алжиром, одним ударом покончив с главной турецкой базой в Западном Средиземноморье, завершилась неудачей. Если раньше Франциск I ограничивался лишь тайными сношениями с султаном, то в 1543 г. происходит «скандальное» для христианского мира событие: турецко-алжирский флот под командованием властителя Алжира Хайреддина приходит в Марсель, соединяется там с французскими кораблями, а затем союзники осаждают и берут Ниццу, признававшую власть савойского герцога.
Однако исход войны 1542–1544 гг. решился не в Пьемонте, где французы одерживали победы, а на полях самой Франции: летом 1544 г. большая армия во главе с самим Карлом V вторглась в Шампань и, овладев Шато-Тьерри, дошла почти до стен Парижа, в то время как английская армия союзника Габсбургов Генриха VIII взяла Булонь. Все же эффектной развязки не последовало: Карл V, заботившийся прежде всего о том, чтобы освободить себе руки для борьбы с немецкими протестантами, внезапно заключил с Франциском мир в Крепи (сентябрь 1544 г.) на неожиданно мягких условиях сохранения статус-кво.
Последняя из Итальянских войн (1551–1559 гг.), отличавшаяся широким размахом и драматическим характером, велась уже сыном Франциска Генрихом II (1547–1559). Если две предшествовавшие войны затрагивали лишь пьемонтскую периферию Италии, новые военные действия происходили в масштабе всего Апеннинского полуострова, и возможность перехода гегемонии над Италией к Франции выглядела вполне реальной; в то же время не меньшее значение имел и лотарингско-фландрский театр войны. На востоке Габсбурги вели войну с турками: в 1551 г. открылись военные действия в Трансильвании, а затем и в Венгрии. Взаимодействие французского флота с турецким на Средиземном море было постоянным явлением, вызывавшим большие опасения противников Франции.
Первым эпизодом новой схватки стала «Пармская война» (1551–1552 гг.). Парма с прилегающей областью была в 1545 г. выделена папой Павлом III Фарнезе из состава Папского государства в отдельное герцогство для своего сына. Новый папа Юлий III стремился вернуть Парму, отняв ее у семейства Фарнезе. В начавшейся войне на стороне Фарнезе были французские войска, папа был союзником императора. Столкновение завершилось успехом Франции: герцог Фарнезе удержал Парму, которая стала важным опорным пунктом французов в Северной Италии; папа, заключив перемирие с Генрихом II (апрель 1552 г.), отказался от союза с Карлом V, перейдя к политике нейтралитета.
1552 год был исключительно удачным для Франции. Заключив в январе 1552 г. союзный договор с немецкими протестантами, Генрих II воспользовался начавшейся в Германии войной, чтобы захватить в Лотарингии имперские города Мец, Туль и Верден («три епископства»). После того как Карл, едва не взятый в плен протестантами, был вынужден отвести свои войска из-под Пармы в Германию, французы нанесли новый удар в Италии. В результате организованного при французском содействии заговора и народного восстания в Сиене 27–28 июля 1552 г. из этого города был изгнан испанский гарнизон. Франция немедленно оказала военную помощь восставшим, и очень скоро Сиенская республика с ее важными портами на Тирренском море оказалась под фактическим французским протекторатом. В конце года заключивший соглашение с протестантами император перенес военные действия в Лотарингию и попытался вернуть Мец, но потерпел неудачу и в декабре 1552 г. был вынужден спять осаду.
В 1553 г. император сделал попытку покончить с Сиенской республикой, послав против нее войска из Неаполитанского королевства, но их действия оказались малоуспешными. Зато Франция с помощью турецкого флота в августе — сентябре 1553 г. овладела почти всей принадлежавшей Генуе Корсикой. Однако чтобы оккупировать Корсику, французам пришлось ослабить свои силы в Тоскане.