Переменивший фронт папа сразу же открыл военные действия против оставшейся верной лиге Феррары; в 1511 г. в папские владения вторглись французы. В октябре 1511 г. был заключен договор об антифранцузском военном союзе Венеции, папы и Испании — Священная лига; вскоре к нему присоединилась Англия. Душой новой коалиции был воинственный папа Юлий II (1503–1513), требовавший освобождения Италии от чужеземцев («Изгоним варваров!»), хотя фактически основную военную силу лиги составляли также иноземные войска, испанцы и швейцарцы (с последними Юлию II в 1510 г. удалось заключить военный союз). Главные военные действия в Северной Италии развернулись в 1512 г. и были вначале удачны для французов, разбивших армию союзников под Равенной, но затем вторжение швейцарцев в Ломбардию в корне изменило ситуацию. Франция потеряла Милан, где была восстановлена династия Сфор-ца. В сентябре 1512 г. войска лиги уничтожили занимавшую профранцуз-скую позицию Флорентийскую республику и восстановили власть Медичи. Теперь Флоренция оказалась под фактическим протекторатом папы, особенно после того как умершего Юлия II сменил в марте 1513 г. Джованни Медичи, сын Лоренцо Великолепного, под именем Льва X. Наконец, в том же, 1512 г. испанцы завоевали Наварру, разбив пришедшие ей на помощь французские войска, и Фердинанд V принял титул наваррского короля. Опасный плацдарм французского влияния в Испании был ликвидирован, и отныне на долю наваррских королей из дома Альбре остались только земли их королевства, лежавшие к северу от Пиренеев.
Добившись своих целей, Испания заключила в 1513 г. перемирие
Положение снова резко изменилось, когда Франция, примирившаяся в 1514 г. с Англией, уже при новом короле Франциске 1 (1515–1547) вновь двинула свои войска в Ломбардию. Разбив 13–14 сентября 1515 г. при Мариньяно дотоле слывших непобедимыми швейцарцев, Франциск вновь овладел Миланским герцогством; папа Лев X был вынужден признать этот факт и вернуть захваченные его предшественником в 1512 г. миланские земли (Парму и Пьяченцу). В ноябре 1516 г. последовал «вечный мир» Франции с Швейцарской конфедерацией, после чего Швейцария как государство в Итальянские войны уже не вмешивалась, а в марте 1517 г. Камбрейский договор между Францией, Испанией и Империей привел к общему умиротворению на основе взаимной гарантии фактических границ. При этом Максимилиан вернул французской союзнице Венеции занятую им еще с 1509 г. Верону, так что последствия оккупации венецианских земель Камбрейской лигой были полностью ликвидированы.
Таким образом, полная драматических событий война 1508–1517 гг. не привела в Италии к каким-либо крупным переменам. «Изгнать варваров» не удалось — французы сохранили, а испанцы даже укрепили свои позиции. Некоторые изменения произошли лишь в соотношении сил итальянских государств: были подорваны претензии Венеции на гегемонию, значение Папского государства несколько выросло.
Уже в 1516 г. началась борьба за голоса германских курфюрстов — стоял вопрос о преемнике больного императора Максимилиана. Стремясь не допустить избрания его внука, испанского короля Карла, Франциск I выступил претендентом на титул императора, по Карл одержал верх и в июне 1519 г., после смерти Максимилиана I, был избран его преемником.
Создание империи Карла V в корне изменило и характер борьбы в Италии. Отныне Франции противостояла вся мощь объединенных сил Империи и Испании; враги, Франциск I и Карл V, стоят лицом к лицу, итальянским властителям приходится выбирать одного из двух патронов. Противоречия между самими итальянскими государствами перестают порождать крупные военные конфликты. Политическая ситуация в Италии очень сильно упростилась.
Первая франко-габсбургская война (1521–1526 гг.), главным образом за обладание Миланом, шла с переменным успехом. Военные действия происходили также на северофрапцузской и наваррской границах, в Провансе; союзницей Карла V была Англия. Французы несколько раз теряли и возвращали Милан, но 25 февраля 1525 г. наступила неожиданная развязка: французская армия была разгромлена имперцами в битве при Павии и сам король попал в плен. Находясь в плену в Мадриде, Франциск I в январе 1526 г. был вынужден подписать мирный договор на очень тяжелых условиях: помимо полного отказа от притязаний в Италии, Франция должна была отдать Карлу Бургундию. После этого король был отпущен на родину.