Хотя набеги крымских татар на земли Великого княжества Литовского и Польского королевства продолжались, их нападения стали постепенно во все большей мере обращаться против Российского государства. Такая смена политики определялась не только опасениями крымских феодалов, что Россия может объединить все восточнославянские земли и угрожать их существованию. На политику Крыма оказали воздействие и главные стратегические планы османов, определявшиеся в XVI в. прежде всего стремлением закрепиться в Среднем Подунавье, вытеснив оттуда Габсбургов. Конфликт с Ягеллонами и возможное объединение их военных сил с войсками Габсбургов серьезно затруднил бы достижение этой главной цели османов. Отсюда курс на сохранение мирных отношений с державами польско-литовских Ягеллонов, с чем не могли не считаться в Бахчисарае. Курс этот встретил понимание и поддержку Ягеллонов, пошедших на заключение с султанами сначала кратковременных, а затем и долгосрочных мирных соглашений. В Польше первой половины XVI в. были политики и публицисты, понимавшие, что укрепление османов в Подунавье чревато серьезной опасностью и для Польши, однако решающее значение имели опасения польского дворянства за судьбу своих сословных привилегий. Ведение войны против османов требовало создания большой постоянной армии, постоянных налогов. Это могло привести к усилению центральной власти и поэтому было неприемлемо для шляхты. Реформы, выдвигавшиеся правительством в первые десятилетия XVI в., не были приняты. Даже оборона южных земель от татар, в чем непосредственно был заинтересован достаточно широкий круг феодалов, ограничилась минимальными мерами — созданием небольшого мобильного конного войска («обороны поточной»), которое не могло обеспечить безопасность на всем протяжении южной границы. Первоначально средства на его содержание вотировались сеймами, с 60-х годов XVI в. оно обеспечивалось за счет налога с земель королевского домена, что избавляло дворянство от всяких расходов по этой статье. Сходными мотивами определялась и позиция господствующего класса Великого княжества Литовского, где не были осуществлены даже те скромные меры по организации обороны, которые имели место в Польше. В результате крымские феодалы могли не опасаться держав Ягеллонов.
В первые десятилетия XVI в. политика Крыма окончательно определилась как откровенно враждебная России. Первым симптомом перемен стал происшедший в 1505 г. под влиянием Крыма разрыв с Россией казанского хана Мухаммед-Эмина; в 1521 г. с крымской помощью на казанском троне утвердился брат крымского хана Сагиб-Гирей, а затем крымские и казанские войска напали на русские земли. Возможно, что одной из целей Гиреев было укрепление своих позиций по отношению и к Османской империи. Однако к середине 20-х годов XVI в. зависимость Крыма от Османской империи была упрочена, казанский хан Сагиб-Гирей признал себя вассалом султана и просил о присылке янычар и артиллерии, а османский посол в Москве потребовал признания нового статуса Казанского ханства. Такой исход событий в немалой мере объяснялся тем, что действия крымских феодалов натолкнулись на решительное противодействие русского правительства, а позиция казанских феодалов оказалась далеко не однозначной. В отличие от крымских мурз-кочевников казанские феодалы в значительной мере существовали за счет эксплуатации земледельческого населения, и для них война означала разорение их владений. Казанское купечество было заинтересовано в развитии торговли с Россией. Этой «мирной» группировке противостояла «военная», состав которой постоянно пополнялся феодалами из Крыма и из других соседивших с ханством кочевых «орд». Отсюда колебания в политике Казани, которая то шла на заключение мира и признание вассальной зависимости от Москвы, то принимала на трон крымских Гиреев и выступала вместе с ними против Российского государства.
В период ослабления России в годы «боярского правления» в Казани возобладала «военная» партия во главе с новым ханом из Крыма Сафа-Гиреем. Под крымское влияние подпала в 40-е годы и Астрахань. Начались непрерывные набеги казанских и крымских татар на русскую территорию, небывалое опустошение и угон населения. «От Крыма и от Казани до полуземли пусто бяше», — вспоминал впоследствии Иван IV. Наиболее крупным был поход крымского хана Сахиб-Гирея на Москву в 1541 г., в котором вместе с крымцами участвовали отряды ногайцев и астраханских татар, а также османские войска и артиллерия. В эти годы борьба с татарскими ханствами стала самой важной задачей русской внешней политики. Главные усилия были сосредоточены на войне с Казанским ханством, непосредственно граничившим с Россией. К середине XVI в. главной целью русской политики стало завоевание этого государства. В этом же направлении воздействовало на правительство и дворянство, стремившееся к приобретению плодородных земель в Поволжье, и купечество, заинтересованное в беспрепятственной торговле на волжском пути.