Стамбул пытался противостоять русским планам. Крымскому хану Девлет-Гирею в 1552 г. были даны войска и артиллерия для нового похода на Москву. В кочевавшую между Волгой и Яиком Ногайскую орду были направлены послы султана Сулеймана, чтобы обеспечить ее поддержку уже открыто выдвигавшимся планам объединения всех татарских ханств для борьбы против России под протекторатом султана как главы всех мусульман.
Однако Стамбул оказался не в состоянии повлиять решающим образом на развитие событий.
После ряда походов русских войск на Казань в 1547–1550 гг. от ханства отделилась заселенная чувашами так называемая «горная сторона» Волги и перешла в русское подданство. В самой Казани возобладала военная группировка, получившая поддержку враждебных России ногайских мурз. Здесь русские войска столкнулись с упорным сопротивлением.
После взятия Казани в октябре 1552 г. война продолжалась вплоть до конца 50-х годов. Еще до ее окончания под русский протекторат попало, а затем в 1556 г. было присоединено к России лежавшее в низовьях Волги небольшое и слабое Астраханское ханство. Перешла на русскую сторону и оказалась в вассальной зависимости от России и Ногайская орда. Наконец, начались сношения русского правительства с адыгейскими и кабардинскими князьями, искавшими в Москве защиты от крымского хана и султана. Все это означало резкое усиление русского влияния в регионе за счет ослабления там позиций Османской империи. Русские политики во второй половине 50-х годов XVI в. серьезно планировали ликвидацию последнего форпоста османской экспансии в регионе — Крымского ханства. Осуществление такого плана было возможно лишь в союзе с Великим княжеством Литовским; опасаясь чрезмерного усиления России, оно на это не пошло.
Потерпевшая поражение Османская империя не хотела смириться с неудачей: утверждение Российского государства в низовьях Волги и на Северном Кавказе затрудняло осуществление захватнических планов османских политиков в отношении Ирана, включавших, в частности, проект нападения на это государство с севера, через кавказские перевалы и Каспийское море. Отсюда попытки исправить положение, предпринятые в 60—70-х годах XVI в., когда основные русские вооруженные силы были вовлечены на западе в тяжелую и длительную Ливонскую войну. Первой крупной акцией такого рода стал поход османских войск на Астрахань в 1569 г., закончившийся полным провалом. Затем последовали в 1571–1572 гг. крупные вторжения татар с участием османских войск и артиллерии, чтобы добиться отказа России от Астрахани. В 1571 г. хан добился известного успеха, дойдя до самой Москвы, но в 1572 г. русское войско нанесло крымцам серьезное поражение в битве при Молодях. Стратегическая цель османских и крымских политиков не была достигнута. Русское влияние на Северном Кавказе было лишь временно ослаблено, но отнюдь не сведено на нет.
Опасность, преодоленная после битвы при Молодях, через несколько лет снова стала серьезной. В 70—80-е годы Османская империя на вершине внешнеполитических успехов достигла своих максимальных границ. Вслед за завоеванием Кипра, а затем Йемена в конце 70-х годов началась новая победоносная война с сефевидским Ираном. Постепенно турецкие войска утвердили протекторат над грузинскими царствами, овладели Курдистаном, Арменией и Ширваном. Появление османов в Ширване означало новую угрозу русскому Поволжью. В 80-е годы русское правительство снова выступило с инициативой создания коалиции против османов, начав переговоры о союзе с Ираном и Речью Посполитой, одной из целей которого должно было стать упразднение османского протектората над Крымским ханством. Однако господствующий класс Речи Посполитой предпочел следовать своей традиционной политике, а Иран оказался не в состоянии продолжать войну и пошел на признание османских завоеваний по мирному договору 1590 г.