Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

См. Mark K. Jenkins and Ronald H. Schwartz, «Antigen Presentation by Chemically Modified Splenocytes Induces Antigen-Specific T Cell Unresponsiveness In Vitro and In Vivo», Journal of Experimental Medicine, 1987, 165: 302–319.

23. Эллисон видел это своими глазами, а эксперименты в Национальных институтах здравоохранения все подтвердили. Эллисон много лет потратил, работая над самой большой и сложной загадочной мозаикой в биологии, а после этого нового откровения ему – и всем биологам – пришлось переставлять все кусочки заново. Эллисон решил, что «так станет даже интереснее».

24. «Так умели делать только некоторые клетки. Позже оказалось, что это дендритные клетки, за которые Ральф Стейнман [в чьей лаборатории работал молодой Айра Меллман] получил Нобелевскую премию несколько лет назад. Так что мы провели немалую работу, чтобы показать, откуда они берутся. Правда, так и не смогли показать, что они делают».

25. «В общем, потом я занялся идеей комбинированной стимуляции, и появился второй сигнал. Мы попросили лабораторию в этом разобраться, и, в общем, мы выдвинули идею, что CD28… над этой молекулой работало много народу: Джефф Ледбеттер, Питер Линдсли, Крейг Томпсон, еще некоторые ребята. Они сделали из этой штуки под названием CD28 атом, который частично активировал T-лимфоциты. Было немало литературы, в которой говорилось, что он как-то действует на человеческий организм, но вот вопрос второго обязательного сигнала там не рассматривался. Отчасти – потому, что этого просто нельзя сделать, очень трудно сделать с человеческими клетками, и одна из причин – у людей просто не слишком-то много наивных T-лимфоцитов. Потому что у нас очень много инфекционных заболеваний, и большинство клеток в вашем организме ищут, чем бы заняться. Мы такое раньше видели в мышах, так что держим их чистыми».

26. – Парень по имени Джефф Ледбеттер очень долго изучал [ее], вместе с Крейгом Томпсоном, Карлом Джуном, Питером Лэнсингом и другими, – объясняет Эллисон. У Эллисона была пара причин считать, что это и есть второй стимулирующий сигнал.

27. Эллисон провел эксперименты, и они сработали.

– Итак, можно официально сказать, что второй сигнал необходим, – говорит он. И на этом вроде бы все. Он опубликовал статью. – Я был очень доволен. Работал над ней, наверное, года три – все продвигалось очень медленно.

Но Эллисон был ученым-исследователем. И, задумавшись о CD28, он не мог не задуматься и об уникальной проблеме рака. Его не атаковали T-лимфоциты. Большинство ученых считали, что все потому, что рак – «своя» клетка, слишком похожая на обычную здоровую клетку организма, чтобы его могла узнать иммунная система. Но у Эллисона были другие мысли по этому поводу. И эти «другие мысли» у него возникли в тот самый момент, когда он занимался базовыми исследованиями в хорошо финансируемой онкологической лаборатории.

– Мне пришло в голову, что раз уж у опухолевых клеток нет этих молекул [CD28], может быть, они просто невидимы для иммунной системы, хотя в них целые тонны антигенов. Иммунная система их не видит, потому что они не дают этого второго сигнала.

28. «В общем, это была научная статья, но за все это время, когда мы клонировали мышиные CD28, мы не идентифицировали молекулу. Другие ученые сделали это, даже клонировали ее, но это была человеческая молекула. Мы клонировали мышиный Т-лимфоцит, изучили его и доказали, что CD28 – это та самая вторая стимулирующая молекула».

29. У сигнальных белков есть внутриклеточная и внеклеточная часть; они торчат из поверхности клеточной мембраны так же, как морковь торчит из земли. Внешняя часть взаимодействует с внешним миром и получает сигнал. Этот сигнал проходит через белок внутрь мембраны, в ту часть сигнальной молекулы, которая находится внутри клетки, и там происходит основное действие; там сигнал стимулирует экспрессию генов, своеобразную «реакцию» на сигнал. Эллисон и Краммел нашли в генетическом банке молекулу, у которой внешний компонент – «ботва» морковки – «был примерно на 85 процентов идентичен» внешней сигнальной части CD28. Это семейное сходство могло быть случайным, но Эллисон посчитал, что скорее это означает, что два сигнальных белка на самом деле близкие родственники с эволюционной точки зрения – и делают похожее дело.

– Для меня все рано или поздно сводится к эволюции, – говорит Эллисон.

30. – Парень по имени Чип Холстейн клонировал ее, – рассказывает Эллисон, и это помогло ученым лучше ее изучить. – Не знал, что она делает, просто знал, что ее нет в наивных T-лимфоцитах, которые не включены.