Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

31. «Название CTLA-4 придумал этот француз Пьер Гольдштейн, который тоже провел субтрактивную гибридизацию, чтобы найти какие-нибудь штуки, которые экспрессируются только в T-лимфоцитах. Он взял T-лимфоциты и убрал из них РНК, которая есть и в B-лимфоцитах, а потом посмотрел на то, что осталось. Четвертым веществом, которое он получил, стал CTLA-4, или цитотоксичный T-лимфоцит-ассоциированный белок № 4. Вот откуда появилось название, и оно на самом деле совершенно неверное, потому что, как оказалось, этот белок содержится во всех T-лимфоцитах, а не только в цитотоксичных (T-киллерах). Он есть и в T-хелперах. Он есть во всех T-клетках после того, как их активируют. Но мне очень нравится аббревиатура CTLA-4». Другое название белка – CD152.

32. Linsley et al., «Coexpression and Functional Cooperation of CTLA-4 and CD28 on Activated T Lymphocytes», Journal of Experimental Medicine, 1992, 176: 1595–1604.

33. Краммел разработал модель нажатия обеих «педалей» и протестировал ее на животных, а затем стал пробовать разные сочетания газа и тормоза, CD28 и CTLA-4, словно водитель-новичок. Продемонстрировав, что можно усиливать или ослаблять реакцию T-лимфоцитов в модельных животных, как он предсказал в таблице, сделанной в ранней версии Excel, они окончательно поняли, что нашли именно то, что искали.

– Джим тогда очень активно участвовал в работе, – вспоминает Краммел. – По-моему, он помогал мне, когда я делал инъекцию своей первой мыши.

Краммел говорит, что Эллисон внушал своим постдокторантам примерно такое отношение к работе: «Доверяй своим инстинктам. Пробуй разные вещи». Сам он перефразирует этот девиз как «Да хрен с ним, попробуй». Краммел пытается поддерживать такой же дух в своих студентах, работая профессором патологоанатомии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско.

– Я вообще ничего не знал, а мне разрешали вкалывать мышам антитела, – говорит Краммел, отдавая дань уважения тогдашней культуре Беркли в целом и лаборатории Эллисона в частности; в науке «исследования ради исследований» часто подвергают анафеме.

34. Тогда считалось, что T-лимфоциты регулируют иммунную реакцию. Сейчас же предполагают, что клетки-макрофаги из врожденной иммунной системы – те самые большие, голодные «мусорщики», которые поедают остатки мертвых клеток, – помогают регулировать иммунную реакцию с помощью цитокинов. Кроме того, сейчас известно, что T-супрессоры, которые не были открыты ко времени этой работы над CTLA-4, являются главными экспрессорами CTLA-4 в организме и, соответственно, играют важную роль в подавлении активированных T-лимфоцитов.

35. – Джефф Блюстоун, который в то время работал в Чикагском университете, независимо от нас сделал то же самое, – рассказывает Эллисон. Блюстоун был иммунологом (сейчас он исполнительный директор Паркеровского института иммунотерапии рака), и его лаборатория пыталась использовать новооткрытый иммунный тормоз, чтобы предотвратить отторжение пересаженных органов и аутоиммунные болезни – проблемы, которые, как считалось, можно решить, оставаясь в рамках работы с иммунитетом.

Большинство экспертов-онкологов и иммунологов считали, что рак никак не связан с иммунной системой. Эллисон, однако, был биохимиком, случайно забредшим в иммунологию, и – такое часто бывало в истории достижений иммунотерапии рака – он просто не знал о битвах, кипевших между теми, кто верил и не верил в иммунотерапию, и не понял, что попал в зону боевых действий. А вот следующий шаг в его экспериментах был более противоречивым.

36. И, хотя он постоянно смотрел на дорогу впереди, занимаясь чисто научными исследованиями T-лимфоцитов, эти мысли всегда ехали рядом с ним на пассажирском сидении. Он иногда описывает это, пользуясь образом из песни Джерри Джеффа Уокера о ковбое, который едет по большаку, одним глазом смотря на дорогу, а другим – на девушку рядом. Даже держа ногу на педали газа, он все равно постоянно думал, когда же можно остановиться.