Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

– CD19 был известен, но он не был такой «звездой», когда я его выбрал, – объясняет он. Критерий хорошей молекулярной цели для химерного антигенного рецептора состоит в том, что она должна быть уникальна для опухоли; если антиген есть у раковых клеток, но при этом экспрессируется и нормальными клетками организма, то CAR-T атакует и рак, и сам организм. CD19 был хорошим выбором, потому что этот антиген часто встречается на поверхности некоторых раков, в частности, лимфомы. Он также экспрессируется некоторыми B-лимфоцитами, но это уже сопутствующий урон, который можно пережить; врачи уже давно умели поддерживать жизнь в пациентах без B-лимфоцитов.

– По сравнению с раком последней стадии потеря B-лимфоцитов – еще не так плохо, – объясняет Саделен.

В статье 2003 года в Nature Medicine его группа показала, что можно собрать T-лимфоциты и ввести в них ретровирусный вектор, который кодирует CAR-T второго поколения, распознающий CD19 в модельных животных (иммунодефицитных мышах с человеческими генами и человеческими клетками CAR-T). Это доказательство концепции в доклинической модели затем нужно было одобрить для тестирования в клинической обстановке – а разрешение на тестирование генномодифицированной машины-убийцы, которая атакует человеческие белки, на людях нужно было получать у Экспертного совета по рекомбинантной ДНК (RAC), а также FDA.

7. Его «машина» получила еще и дополнительную педаль газа – она экспрессировала костимулирующий белок д-IBB, похожий на CD28. Они надеялись, что в результате выйдет CAR, «руль» которого повернется, куда нужно, а «топлива» окажется достаточно, чтобы T-клетка успела выполнить свою работу.

8. В 1991 году Артур Вайсс из Калифорнийского университета в Сан-Франциско разработал химерный антигенный рецептор (CAR) под названием СПд-дзета для изучения активации Т-лимфоцитов. См. Jeff Akst, «Commander of an Immune Flotilla», Scientist, April 2014.

9. GVAX была основана на работах, в которых соединялись самые современные достижения генной терапии и иммунотерапии. Тогда самым многообещающим направлением в иммунотерапии рака считалась разработка противораковой вакцины.

Для лечения у пациента удаляли часть опухоли, меняли гены опухолевых клеток таким образом, чтобы они экспрессировали цитокин (он называется гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором, или ГМ-КСФ; как на то время стало известно благодаря работе Ральфа Стейнмана, он помогал дендритным клеткам представлять опухолевые антигены Т-лимфоцитам), а затем вводили модифицированную опухоль обратно в качестве своеобразной двойной вакцины: она предупреждала иммунную систему об опухоли и одновременно вырабатывала цитокины, которые стимулировали реакцию. По крайней мере, так все должно было работать в теории, но ее испытания, как и все испытания противораковых вакцин в девяностых и начале двухтысячных, завершились провалом, и к 2008 году ее отложили в долгий ящик. Причина этой неудачи, конечно, неясна, но сейчас о биологии иммунной системы, раке и иммунодепрессивной микросреде опухоли, в том числе и об экспрессии PD-L1, известно намного больше.

То была интересная глава в истории иммунотерапии, в которой участвовали доктора медицины и кандидаты наук, имена которых сейчас звучат как список «Кто есть кто в иммунологии рака», в том числе Гленн Дранофф, Ричард Маллиган, Дрю Пардолл, Элизабет Джеффи и другие. Каждый из этих исследователей и ученых заслуживает целой главы в этой книге, и практически все они сейчас занимаются важнейшей работой, о которой, несомненно, напишут следующую книгу. (Элизабет Джеффи, например, работает над лечением рака поджелудочной железы с помощью GVAX в сочетании с ингибитором контрольной точки PD-1, ниволумабом. Другой комбинированный вариант изучают в Aduro Biotech в партнерстве с Novartis, где Дранофф возглавляет отдел разработки онкологических лекарств, а Пардолл – один из директоров по иммунологии рака и профессор онкологии кроветворной системы в госпитале Джонса Хопкинса в Балтиморе.)

Исходную научную статью 1993 года, заложившую научный фундамент и терапевтические основы GVAX, можно найти здесь: Glenn Dranoff et al., «Vaccination with Irradiated Tumor Cells Engineered to Secrete Murine Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Stimulates Potent, Specific, and Long-Lasting Anti-Tumor Immunity», Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1993, 90: 3539–3543.

Что интересно, Дэн Чен делал презентацию по этой статье в своем журнальном клубе, когда был еще студентом медицинского училища, и интерес к ней сильно повлиял на направление его карьеры. Много лет спустя он изумлялся, видя, что эти ученые теперь стали его коллегами по маленькому миру иммунотерапии. По крайней мере, он был маленьким до того, как случился прорыв.