Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

«Горячие» опухоли – это те, которые легче всего распознаются T-лимфоцитами. Под микроскопом можно увидеть, как они собираются вокруг опухоли и проникают внутрь («инфильтрирующие опухоль лейкоциты»). Они добираются до нужного места, а после этого почему-то не выполняют оставшуюся часть задачи – атаковать и убить опухоль. Кроме того, эти горячие опухоли, возможно, имеют в своем распоряжении различные способы «утомления» T-лимфоцитов, после которого они уже не могут быть «реактивированы». (Не забывайте, что в иммунной системе есть различные меры безопасности, предохранители и таймеры, которые не дают каждой иммунной реакции превратиться в аутоиммунный кошмар; даже эффективным вакцинам требуется «обновление», чтобы снова активировать T-клеточный ответ.) В результате они присутствуют в опухоли, но слишком истощены, чтобы атаковать. Многие из этих опухолей появляются в тех местах организма, которые чаще всего подвергаются воздействию канцерогенов – солнечного света, сигаретного дыма и так далее. Среди них – раки кожи (меланома), легких (мелкоклеточная и немелкоклеточная карцинома) и органов, которым приходится иметь дело с высокой концентрацией чужеродных веществ (мочевого пузыря, почек и кишечника). Для ДНК, которая занимается копированием себя, эти канцерогены напоминают постоянную бомбардировку. Если вы пытаетесь записать рецепт, а в вас непрерывно кидают мячики для гольфа, вы с немалой вероятностью наделаете ошибок. В клетках эти «ошибки» становятся мутациями, и, как и можно было предположить, раки, которые появляются в органах, ближе всего взаимодействующих с канцерогенами, характеризуются самым большим количеством «ошибок» в ДНК и, соответственно, едва ли не самым высоким уровнем мутаций. Мутации (по этим или другим генетическим причинам) делают их очень хорошо заметными для иммунной системы, то есть «горячими». То, что иммунная система распознает их, но не убивает, означает, что происходит еще что-то – какой-то трюк, который позволяет им выживать, несмотря на повышенное внимание. В некоторых случаях этим трюком является экспрессируемый опухолью лиганд PD-L1, так что эти опухоли с наибольшей вероятностью выделяют PD-L1, «секретное рукопожатие», которое говорит иммунитету «не обращай на меня внимания», несмотря на все антигены. Соответственно, именно эти типы опухолей дают наибольшую реакцию на ингибиторы контрольных точек (PD-1 или PD-L1). Сейчас это, можно сказать, «удачные» типы опухолей, которые с наибольшей вероятностью реагируют на существующие иммунотерапевтические лекарства – и, когда они реагируют, результаты бывают потрясающими. Именно для опухолей этого типа онкологи уже не боятся использовать слово излечение.

Совсем другую проблему ставят перед нами «холодные» опухоли. Иммунная система практически никак не реагирует на эти опухоли. Под микроскопом может даже сложиться впечатление, что у нас вообще нет никакой иммунной системой, поэтому онкологи иногда называют холодные опухоли «иммунными пустынями». Эти опухоли по разным причинам менее заметны (или вообще незаметны) для T-лимфоцитов. В отличие от своих горячих «кузин», многие – но не все – холодные опухоли не отличаются большим количеством мутаций и антигенов, то есть они не выдают своего существования иммунной системе, выделяя явно чужеродные антигены. В этом случае могут использоваться иммунотерапии, которые «разогревают» опухоль и делают ее более видимой (более антигенной), например, атака опухоли вирусом, который помечает ее чужеродными антигенами. Холодные опухоли могут использовать и другие уловки, которые не дают T-лимфоцитам эффективно распознавать их. Это могут быть аспекты микросреды опухоли – маленького мирка, созданного самой опухолью, – где молекулы различными способами отключают или подавляют полную иммунную реакцию (такую опухолевую микросреду называют «супрессивной»). Большую часть опухолевой массы составляет не сам рак, а компоненты микросреды опухоли. И в такой обстановке T-лимфоциту добиться успеха довольно трудно.

Природа консервативна – в том плане, что она не склонна создавать сложные системы, когда простые варианты вполне успешны. В общем говоря, именно по этой причине большинство холодных опухолей не реагируют на ингибиторы контрольных точек: им с наименьшей вероятностью требуются «секретные рукопожатия» вроде PD-1, чтобы выживать и добиваться успеха. Их малый мутационный профиль и без того делает их плохо видимыми для иммунной системы. Если опухоль не пользуется никакими контрольными точками, то ингибитор никак не изменит ситуацию.