В 1924 году зодчий вернулся в Советский Союз, где немедленно принялся за работу. Он спроектировал квартал опытно-образцовых домов на Русаковской улице (1924-1925), опытную станцию при Химическом институте им. Карпова (1926-1927), учебный городок Академии им. К. А. Тимирязева (1927-1931). В проектах этого периода (многие выполнены совместно с братом Дмитрием) Иофан проделал путь от «очищенного классицизма» к конструктивизму. Он проектировал жилые здания для советской элиты: санаторий «Барвиха» под Москвой (1926-1934), жилой комплекс ЦИК и СНК (ул. Серафимовича, № 2, более известный как «Дом на набережной»; 1928-1931). Корпуса «Дома на набережной» Иофан сгруппировал вокруг трех внутренних дворов, помимо более 500 квартир в громадном здании были предусмотрены также помещения культурно-бытового обслуживания, магазин, столовая, клуб, кинотеатр. Проект сочетает новаторские конструкции (в сводчатых перекрытиях клуба - ныне Театра эстрады и кинотеатра) с репрезентативными неоклассическими элементами (портик главного фасада).
С 1931 года Иофан работал над проектом Дворца Советов, а также занимался организацией архитектурных конкурсов; разрабатывал конкурсные проекты (высшие премии 1931 и 1933 годов) и утвержденный вариант композиции с гигантской башней, увенчанной статуей Ленина (совм. с В. А. Щуко и В. Г. Гельфрейхом). Он поддержал решение о необходимости сноса Храма Христа Спасителя, о котором писал: «Пролетарская революция смело заносит руку над этим грузным архитектурным сооружением, как бы символизирующим силу и вкусы господ старой Москвы»; по мнению Иофана, храм «давил на сознание людей своей казенной, сухой бездушной архитектурой».
Успех в глазах Сталина Иофан закрепил своим участием в проектировании советских павильонов на Всемирных выставках в Париже (1937) и в Нью-Йорке (1939). Другие работы: станция метрополитена «Бауманская» (1939-1944), лабораторный корпус Института физических проблем на Воробьевском шоссе (1944-1947; совм. с Е. Н. Стамо), Институт нефти и газа (1949-1956).
Университет на Ленинских горах стал последним крупным проектом Иофана. Никому другому не была так близка идея строительства здесь небоскреба, как ему, так как все высотные дома, согласно поставленной перед архитекторами задаче, должны были быть ориентированы на Дворец Советов. При проектировании этой высотки Иофан применил во многом те же методы, что и при создании дворца.
Воробьевы горы издавна привлекали к себе внимание властей предержащих. В XVII веке здесь стояли загородные дворцы русских царей.
В веке XIX Воробьевы горы были избраны в качестве площадки для строительства Храма Христа Спасителя по проекту архитектора Александра Витберга. Работы начались в 1823 году и остановились довольно скоро - в 1826 году. Причиной послужили неподходящие природные условия - оползневый склон, скрывающий в своей глубине разветвленную систему родников, разрушающих гористую местность. Невозможной оказалась и доставка по Москве-реке судов с камнями для строительства (просто проклятье какое-то!). Уровень воды в реке был недостаточно высоким, для чего уже тогда было решено соединить Москва-реку с Волгой. Но искомого результата достичь не удалось (соединение рек было осуществлено уже при Сталине, но и после этого Москва не стала морским портом, как того хотели большевики).
Интересно скрещение судеб двух архитекторов - Иофана и Витберга. Оба они были отстранены от работы, так и не увидев свои проекты воплощенными на Воробьевых горах. Архитектор Александр Витберг в 1835 году после долгого расследования был обвинен в растрате, осужден и сослан в Вятку. У зодчего Бориса Иофана в 1948 году также отобрали при весьма неприятных для него обстоятельствах почти завершенный им проект. Правда, в Сибирь его не отправили. Но уже сам факт отстранения от работы оставил у него на сердце тяжелую рану.
Любопытно и другое - в 1830 году Николай I избрал новое место для Храма Христа Спасителя - рядом с Кремлем, на Волхонке. Выбрал он и другого архитектора, Константина Тона. По его проекту храм строили более сорока лет. И вот не прошло и полувека после освящения в 1883 году Храма Христа Спасителя, как он был взорван для сооружения на его месте Дворца Советов опять же по проекту Бориса Иофана, настаивавшего на выборе именно этой площадки. Но и этот проект Иофана также не был осуществлен.