Ко времени захвата Центральной Америки испанцами на территории современной Панамы имелось довольно значительнее индейское население. Испанцы сразу же начали зверски эксплуатировать индейцев и истреблять «непокорных». Множество индейцев погибло, постепенно вымерло от непосильного труда, жестокого обращения и болезней, занесенных сюда европейцами. Однако некоторые племена, обитавшие в непроходимых лесах Дарьена и северо-запада, были почти недосягаемы для завоевателей и фактически сохранили свою самостоятельность. Они пополнялись беглецами из «освоенных» испанцами областей. Эти индейцы попрежнему живут племенами и сохранили до настоящего времени свои старые обычаи.
Испанцы нередко вступали в браки с индейцами, и вскоре значительную часть населения составили потомки этих смешанных браков — метисы.
Чтобы покрыть недостаток рабочей силы, испанцы очень рано стали ввозить в Панаму рабов-негров. Чернокожие рабы составляли большую часть населения городов Панама и Пуэрто-Бельо, обслуживавших перевозки через перешеек. При первой возможности рабы бежали в леса, образуя там поселения беглых невольников-маронов, ненавидевших своих угнетателей-испанцев.
Господствующий класс Панамы состоял главным образом из креолов — потомков старых испанских переселенцев, которым принадлежала почти вся земля. Значительную роль играли креолы и в торговле Панамы.
С упадком торгового значения Панамы приток новых жителей почти прекратился. Затем, в период постройки канала, сюда были завезены десятки тысяч рабочих, в большинстве негров из Вест-Индии; часть их осела в Панаме. Немало вестиндских негров было завезено в Панаму и американскими фруктовыми компаниями, особенно «Юнайтед Фрут Компени» для работы на плантациях бананов и какао. Все это способствовало повышению удельного веса негров и мулатов в населении Панамы.
После постройки канала в городах Панаме и Колоне осело некоторое количество европейцев, выходцев из разных стран. Они еще белее усилили национальную пестроту населения этих городов.
Одно время в Панаме пытались осесть японские колонисты. Нынешняя конституция Панамы запрещает переселение в страну на постоянное жительство лиц желтой расы, а также индусов и негров.
Общая численность населения Панамы без Зоны канала, по переписи 1950 года, 801 тыс. человек. Метисы составляют до двух третей населения; негры — около 15 %, «белые», в большинстве креолы, — 10 %; индейцы, живущие племенами, — до 10 %.
Негры и индейцы подвергаются в Панаме жестокой эксплуатации и дискриминации со стороны американцев и связанной с ними креольской верхушки. Особенно острые формы дискриминация принимает в захваченной США Зоне канала, порядки в которой ничем не отличаются от существующих на юге Соединенных Штатов Америки.
Большинство населения говорит на испанском языке, а индейцы — на собственных диалектах.
Население Панамы размещено крайне неравномерно. Большая часть территории страны почти безлюдна. В покрывающих ее тропических лесах бродят лишь малочисленные индейские племена. Основная масса населения живет на более сухом Тихоокеанском склоне, к западу от Зоны канала. Здесь, в плантационном округе Чирики, близ границ с Коста-Рикой и в земледельческо-скотоводческом ареале, в саваннах, простирающихся к юго-западу от города Панамы, сосредоточено до двух третей жителей, преимущественно метисов. Почти все остальное население сконцентрировано в городах, примыкающих к Зоне канала и полностью связанных с ней экономически. Эти города выросли на торговом пути через перешеек и слабо связаны с другими частями страны. Небольшой сгусток населения имеется на западе Караибского побережья, где находятся плантации «Юнайтед Фрут Компени»; здесь живут почти исключительно вестиндские негры.
Панама — сельская страна. За исключением Панамы и Колона, рост которых вызван каналом, в ней нет ни одного сколько-нибудь значительного города. Так называемые города представляют собой небольшие поселки: торговые и административные центры сельских округов или «порты», через которые вывозится продукция панамских плантаций (Пуэрто-Армуэльис, Бокас-дель-Торо, Чирики-Гранде). Только один из этих «городов» — Давид, в округе Чирики, имеет около 10 тыс. жителей.
Особое место в жизни страны занимают города Панама и Колон, примыкающие к Панамскому каналу. В Колоне две трети жителей, а в Панаме — около половины жителей занято на канале, железной дороге и других американских предприятиях, связанных с Зоной канала.
Город Панама, столица республики, имеет около 150 тыс. жителей. Здесь сосредоточены правительственные учреждения и учебные заведения, в том числе Межамериканский университет, созданный в 1943 году. В городе имеется ряд мелких предприятий, главным образом пищевой и легкой промышленности, но несравненно больше в нем магазинов и лавочек, обслуживающих не столько жителей города, сколько многочисленных транзитных пассажиров, команды судов и население Зоны канала.