Парадоксы эволюции. Как наличие ресурсов и отсутствие внешних угроз приводит к самоуничтожению вида и что мы можем с этим сделать

Дополнительный значимый источник аутоантигенов это НЕТоз – специфический, менее организованный по сравнению с апоптозом вид гибели исключительно нейтрофилов. В ходе НЕТоза нейтрофилы выдавливают из себя внеклеточные нити ДНК (NET, neutrophil extracellular traps) с навешенными на них, как на елку, гранулярными белками: гистонами или ферментами (эластаза, миелопероксидаза, катепсин G и другие, рис. 36). Однако, как считается, сама по себе активная наработка аутоантигенов не может запустить порочный круг аутоиммунного процесса, так как в нормальных условиях апоптоз – это по-японски аккуратная клеточная гибель, после которой остается только прилежно упакованный в мешочки-везикулы и тщательно отсортированный «клеточный мусор». Мусорщикам-фагоцитам нужно лишь правильно утилизировать его. Но именно на этом этапе при СКВ и АФС и возникают проблемы. Обнаружена масса возможных вариантов нарушений этого процесса. Это может быть снижение количества так называемых макрофагов с окрашиваемыми тельцами (tangible body macrophages, TBM) в зародышевых центрах лимфоидной ткани, занимающихся утилизацией самоликвидированных лимфоцитов и их предшественников, например в результате селекции.

Такие же последствия может вызывать недостаток гуморальных факторов (опсонинов[18]: иммуноглобулинов М, С-реактивного белка, C1q компонента комплемента и других), облегчающий фагоцитоз апоптических везикул. При ликвидации последствий НЕТоза большие проблемы создает даже относительный (функциональный) дефицитрасщепляющей ДНК дезоксирибонуклеазы I, часто наблюдаемый при СКВ и сопровождаемый наиболее высокими титрами антител к ДНК и хромосомальным белкам, что является ведущим патогенетическим признаком СКВ (Skiljevic D. et al., 2013). Наличие антител к структурам хроматина, наблюдаемое в низких титрах даже у здоровых людей, может маскировать постапоптическую ДНК от действия дезоксирибонуклеазы. Кроме того, эти структуры, в первую очередь гистоны, у больных СКВ часто оказываются подвержены модификациям, таким как метилирование, ацетилирование, убиквитирование, поли-АДФ-риболизирование, что значительно увеличивает их иммуногенность.

Рис. 36. НЕТоз

Последующие события Шуничи Шиозава из Медицинской Школы Университета Кобе (Япония) описывает в терминах самоорганизованной критичности, СОК (Shiozawa S., 2010): повторяющаяся аутоантигенная сверхстимуляция приводит сеть иммунных межклеточных взаимодействий в состояние критичности, с высокой вероятностью реализующееся в конце концов в виде своего рода «коммуникационные катастрофы». Если при «нормальном» течении иммунного ответа отсутствие контекстного подтверждения опасности или прекращение инфекционной антигенной стимуляции вследствие избавления от патогенного агента ведет к выведению из оборота соответствующего пула антигенспецифичных клеток-эффекторов, то при развитии состояния критичности происходит накопление самоподдерживающегося пула Т-лимфоцитов (индуцирующих аутоантитела CD-4+ Т-клеток, autoantibody-inducing CD-4+ Т-cells, aiCD4, по Шуничи Шиозава). Очередной сверхнормативный импакт на иммунную систему – инфекция ли с антигенами, мимикрирующими под собственные антигены организма, или сценарий возникновения микроуязвимостей («полицейские, пожарные и федеральные агенты») – и процесс выходит из-под контроля, замыкая многочисленные порочные круги положительной обратной связи самоподдерживающегося аутоиммунного воспалительного процесса, локально привязанного к тому органу или системе, чья система иммунного надзора оказалась слабым звеном.

При развитии антифосфолипидного синдрома аутоантитела к кардиолипину служат основным этиологическим фактором, но основной мишенью антифосфолипидных антител в итоге оказывается комплекс кардиолипина с белком β₂ гликопротеин I (β₂GPI), весьма прочный благодаря положительному заряду молекул кардиолипина и отрицательному заряду молекул лизина в β₂GPI. Именно эти антитела отвечают за специфические клинические проявления АФС – протромбический статус, нарушения микроциркуляции, гемостаза и деструктивные изменения в сосудистой стенке, так как способны связываться с рядом ключевых факторов тромбообразования – как клеточными, связанными с сосудистым эндотелием, так и гуморальными, связанными с комплементом и С-реактивным белком (Basde Laat H., Derksen R. H. and de Groot P. G., 2004; Allen K. L. et al., 2012). Интересно, что влияние антикардиолипиновых антител на функцию самого митохондриального кардиолипина как «стрелочника» про- и антиапоптических путей считается крайне маловероятным в силу очевидной недоступности кардиолипина в самой сердцевине митохондрий для сравнительно крупных молекул антител.