Дошла очередь до великого Осия Кордубского, исповедника, старейшего в степени епископов, которую проходил уже шестьдесят лет; окружные послания его принимались повсюду с благоговением. Ариане не могли оставаться покойными, пока бодрствовал столетний старец. Император вызвал его в Медиолан и убеждал отречься от общения с Афанасием, но великий Осий упрекал его пастырски за такое предложение, ибо дело Афанасия было делом всего Православия, и был отпущен с честью. Однако враги его принудили опять Констанция предложить ему те же требования в грамоте, и Осий отвечал: «Я был первый раз исповедником при Максимиане, твоем прадеде, и по старческим летам мог бы тебе быть дедом. Если хочешь опять меня преследовать, я готов; не верь арианам, подвизающимся более за свою ересь, нежели против Афанасия; я испытал их на соборе Сардийском. Писано: так и ты, наблюдая, чтобы никто не нарушал твоей власти, сам не вступайся в права Божий; пишу это ради твоего спасения; анафематствую ересь арианскую и соблюдаю общение с Афанасием, оправданным соборно». Так писал доблестный исповедник, но император, не уважив его маститой старости, вызвал опять из Испании и держал более года заточенным в Сирмиуме.
Гонение на православных распространилось повсеместно. Сановники царские рассылаемы были по областям с грамотами к епископам и судьям, чтобы первые сообщались с арианами, вторые же судили ослушных; клирики Урзаса и Валента сопутствовали им в качестве доносчиков. Ариане богохульствовали и торжествовали, города исполнились страха и смятения; клеветы и угрозы на епископов размножались: некоторых требовали к императору, и малодушные подписывали приговор на Афанасия; твердых заточали без суда, а на место их ставили закоснелых ариан. Так пошатнулись почти все кафедры по вселенной; но не колебался Афанасий, хотя на него обрушилась буря.
Долго ожидал он решения своей участи. Наконец, явились в Александрии посланные от императора с повелением, чтобы все сообщались с арианами. Один из сановников побуждал Афанасия удалиться, но святитель и паства требовали, чтоб предъявил на то указ царский; опасаясь смятения, он не посмел, но призвал легионы из Сирии, под начальством сурового вождя Сириана, который также понуждал пастыря к оставлению паствы, и получив тот же твердый ответ, на время умолк. Тогда святитель, бодрствующий о спасении вверенных ему людей, написал окружное послание ко всем епископам Египта и Ливии, возбуждая их противоборствовать арианам и называя им великих сподвижников, каких они имели и имеют еще на Западе и Востоке: во главе всех стоял великий Осий Кордубский. Обличая и опровергая ясными свидетельствами Св. Писания всю ересь Ария, убеждал он всех держаться неуклонно Символа Никейского и запечатлеть веру свою не только исповеданием, но и мученичеством. Афанасий скоро оправдал речи деяниями, когда возникли против него гонения Сириана.
Военачальник Римский, преданный арианам, по их внушению обступил внезапно церковь, где совершалось всенощное бдение в присутствии святителя, при многочисленном стечении народа. Афанасий, не сходя с кафедры, велел диакону читать псалом: «Исповедайтеся Господеви, яко благ, яко во век милость Его». Народу же советовал удалиться, ибо воины ворвались в церковь и, обнажив мечи, при свете лампад, метали стрелы; некоторые из граждан погибли под их ударами, другие затоптаны в толпе, обесчещены девы; враги уже приблизились к алтарю; Афанасий, несмотря на убеждения клира, еще не хотел оставить своего места; он только встал на молитву, но окружавшие священнослужители силою увлекли его сквозь толпу, и можно было почесть совершенным чудом спасение его из рук разъяренных. Последовало расхищение святилища; убийцы хотели утаить тела убиенных, но верные сохранили их мученические останки; и собрав оружие, рассеянное по святилищу, повесили на стенах для обличения гонителей, засвидетельствовав об учиненном насилии перед правителями города; они надеялись на защиту кесаря, кесарь же не только не вступился за пострадавших, но еще письменно возбуждал граждан Александрийских против их пастыря, ссылаясь на пример великого Константина, который сослал Афанасия; однако не поколебался народ православный.