Дворец принадлежал Юсуповым почти 200 лет – с 1727 по 1917 г. Последним владельцем дворца был князь Феликс Феликсович-младший, он не любил этот дворец и вспоминал об этом в мемуарах: «
Перед эмиграцией он тайно приехал в Москву из Крыма. Вместе с верным дворецким Бужинским они спрятали фамильные сокровища под главной лестницей за кирпичной кладкой до лучших времен, но вернуться на родину Феликсу так и не удалось.
После революции в 1920 г. Государство экспроприировало дворец. В его здании сначала разместились анархисты, потом Музей дворянского быта, затем Военно-исторический музей Красной Армии. Существуют разные версии того, как большевики узнали о местоположении тайников. В своих мемуарах Феликс Юсупов пишет, что несмотря на пытки, верный слуга Бужинский не открыл секрет. Но в 1925 г. сокровища древнего рода нашли – и в питерском особняке на Мойке 94, и в Москве. В последнем обнаружили глухую шестиметровую комнату с несколькими ящиками и сундуками. Тотчас была создана экспертная комиссия во главе с Л. Я. Вайнером, в которую вошли известные искусствоведы. Всего в тайнике насчитали около тысячи предметов, вес серебряных вещей составил 70 пудов (1120 кг), золотых – 33 фунта (13,5 кг)
. Ценности распределили между Госбанком и московскими музеями, в том числе Оружейной палатой Кремля.Военно-исторический музей просуществовал в стенах дворца недолго. С 1928 г. в здании размещаются различные организации, такие как Совхозный институт, Институт планирования и экономики. Наконец по личному указанию наркома просвещения А. Луначарского единственным собственником дворца становится Всероссийская сельскохозяйственная академия им. В. И. Ленина (ВАСХНИЛ). Долгие годы ее возглавлял академик Н. И. Вавилов.
В 1960 г. Дворец Юсуповых поставили на государственную охрану и закрепили за ним статус объекта культурного наследия федерального значения.
В начале 21 века дворец пришел в заброшенное состояние, был разработан проект его реставрации, и она частично была произведена в 2004–08 г. Была разработана концепция Международного культурного центра «Дворец Юсупова».
Под эгидой центра планируется проводить концерты и выставки, благотворительные акции, корпоративные мероприятия, заседания ученых советов РАСХН.Сообщив нам эти последние радостные новости из жизни дворца, гид Виталий вывел нашу группу на улицу, и видимо решив добавить «клубнички» на прощание показав на глухую стену высокого кирпичного здания напротив въездных ворот дворца поведал, что некогда этот дом тоже принадлежал князю Н. Б. Юсупову Старшему и в нем располагался крепостной гарем князя из 15–20 красивейших девушек. Гарем был одновременно кордебалетом, а танцам обучал здесь известнейший в Москве в то время танцмейстер Йогель. Представления своего кордебалета Юсупов часто смотрел со старинными приятелями: по его знаку танцовщицы мгновенно сбрасывали с себя одежды и продолжали танцевать в совершенно нагом виде к полному восторгу зрителей. Потом Виталий раздал всем пригласительные билеты и пожелал нам приходить во дворец почаще, так как будут расширяться экспозиции после реставраций новых залов, и будут новые тематические экскурсии, как во дворце на Мойке.
Выйдя в Харитоньевский переулок, я на прощание провел рукой по красивой пыльной решетке и прочитал приглашение, оно гласило, что 14 октября 2012 г. В 19–00, в Тронном зале Юсуповского дворца состоится Концерт Дворцовой музыки эпохи Прусского короля Фридриха II (к 300-летию со дня его рождения) московского ансамбля старинной музыки «Da camera e da chiesa»,
под руководством художественного руководителя и солиста Виктора Фелициантова.