Влияние тетки Карла имело большой вес до 1515 года. Маргарита Австрийская, родившаяся 10 января 1480 года, была названа в честь своей крестной, Маргариты Йоркской, последней жены Карла Смелого. В результате Арраского соглашения между Францией и бюргерами Гента от декабря 1482 года, она, «мадам Маргарита», стала «мадам ла Дофин» – предполагаемой невестой дофина Карла, будущего французского короля Карла VIII, который был на девять лет старше ее. Ее приданное было внушительным: Артуа, Франш-Конте, Макон, Осер, Бар-сюр-Сен и Нуайон. Она отправилась во Францию в трехлетнем возрасте. Французы приняли ее в Эдене, назвав
Следующая глава крестного пути принцессы открылась два года спустя. 5 ноября 1496 года она вышла замуж за любимого наследника короля Фердинанда и королевы Изабеллы, инфанта Хуана. Проведя несколько дней со своим братом Филиппом (который еще не был женат на ее будущей золовке) в аббатстве Миддельбург, 22 января 1497 года Маргарита отправилась в Испанию, остановившись в Англии в Саутгемптоне, дабы переждать шторм. Она достигла Сантандера и встретилась с инфантом. Они вместе отправились в Бургос и вновь узаконили брак 3 апреля 1497 в монастыре Святой Троицы. Медовый месяц перед венчанием они провели в монастыре. Петер Мартир писал: «Если вы видели ее, считайте, что вы созерцали саму Венеру». Также Мартир вспоминал, что «наш принц сгорал от любви» и упросил своих родителей «временно отказаться от протокола, дабы он смог получить желанные объятия» до церемонии. Однако 13 июня Мартир отметил, что принц был каким-то грустным. Он умер 4 октября. «Вот и умерла надежда Испании», – добавлял Мартир. Возможно, он действительно умер, наевшись салата из плохо промытых овощей во время празднования в Саламанке. Однако Габсбурги всегда утверждали, что он слишком часто занимался любовью со своей женой.
Маргарита была беременна, однако родила дочь преждевременно. Девочка вскоре умерла, и Маргарита снова вернулась в Нидерланды.
В сентябре 1501 года молодая вдова вновь была обручена с герцогом Филибером Савойским. Она вновь направилась во Францию, в Доль, где был заключен брак по доверенности. «Великий Бастард», брат Филибера, был его доверенным лицом. Затем она направилась на юг и в монастыре неподалеку от Женевы встретила Филибера. Вскоре она перехитрила всю остальную семью и фактически взяла герцогство под свой контроль, правя из замка в Пон д’Эн.
Однако, к сожалению, вскоре вновь произошла трагедия – Филибер погиб во время охоты на вепря в сентябре 1504 года, почти так же, как Филипп, муж Хуаны, который напился холодной воды после физических упражнений. Маргарита отдала свой лучший жемчуг, дабы ему устроили растирания и сделали самое лучшее лекарство, однако все было безуспешно. Она утешила себя тем, что построила прелестный памятник в церквушке в Бру, выполнив обещание своей давно умершей свекрови, Маргариты де Бурбон. Однако она потеряла Савойю.
Брат Маргариты, Филипп, хотел сделать ее королевой Англии. Был даже составлен брачный договор для свадьбы с будущим Генрихом VIII, подписанный в марте 1506 года. Маргарита мудро отказалась от этой партии – хотя и могла принести Англии пользу, если бы она приняла предложение. Максимилиан сделал ее регентшей Нидерландов. Она покинула герцогство Савойское и 18 марта 1507 года официально приняла бразды правления одной из самых богатых территорий. С собой она взяла множество жителей Савойи – в частности, трудолюбивого итальянца Меркурио де Гаттинара. Она также стала приемной матерью инфанта Карла и обосновалась в Мехелене – там, где спокойно дожила до смерти в 1594 году Маргарита Йоркская. Эрцгерцогиня окружила себя поэтами, музыкантами и художниками. Ее библиотека стала знаменитой. Она играла в шахматы с савойцами и в триктрак с Шьевром.