Всё это не мешало быть Сиксту IV широко образованным человеком, меценатом, покровителем литературы и искусства. Сикст IV разделял взгляды гуманистов и пропагандировал величие Древнего Рима. Он мечтал сделать Рим главным христианским городом и центром искусства и знаний. Сикст IV восстановил заброшенную во времена Павла Ватиканскую библиотеку и открыл её для пользования. Первым библиотекарем он назначил Джиандреа Бусси. Когда Бусси умер в 1475 году, его сменил реабилитированный Сикстом Бартоломео Платина. Сикст IV разрешил восстановить Римскую академию, разогнанную Павлом II, и Римская академия просуществовала до разорения Рима в 1527 году.
Сикст IV прославился своими усилиями по восстановлению могущества и красоты Рима. Он взял под свою опеку весь город, а не только центральную часть, как это делали его предшественники. Его называли реставратором Вечного города и сравнивали с императором Августом. Он улучшил санитарные условия в Риме, справедливо полагая, что воздух, свет, вода должны быть чистыми в городе. При нём расширили и замостили большинство улиц и площадей и по его указанию привели в порядок старый акведук.
Имя Сикста носит и первый мост, перекинутый через Тибр после античных времён. Понте Систо, или мост Сикста, строили из камней Колизея. Сикста IV иногда ругают за то, что расчищая город, он разрушил много древних храмов и триумфальных арок. (Колизей, если и пострадал, то очень мало.) Но в Риме трудно проводить какие-либо строительные работы не задевая старинные памятники архитектуры – они там на каждом шагу.
Сикст IV приказал открыть на Капитолии для посетителей коллекцию древностей, тем самым создав первый европейский музей. Он подарил Риму пять древних бронзовых статуй, среди них этрусскую статую волчицы. В XV веке к статуе волчицы добавили фигуры близнецов.
Самой знаменитой постройкой Сикста IV явилась Сикстинская капелла. По его приказу целиком разрушили предыдущую капеллу, находившуюся в плачевном состоянии, и на ее месте воздвигли новую. Работы по строительству и украшению капеллы велись большей частью во время войны папы с Флоренцией (июль 1478 – декабрь 1480) Строительство продолжалось, несмотря на нервную ситуацию, в особенности с денежными средствами. Война с Лоренцо Медичи была дорогостоящим занятием. В августе 1483 года папа Сикст IV впервые отслужил мессу в Сикстинской капелле.
На торцовой стене капеллы когда-то располагались алтарная фреска «Вознесение Мадонны» и две фрески на исторические темы: «Египетская принцесса находит Моисея» и «Рождение Христа». Все три картины рисовал Пьетро Перуджино.
Сохранился рисунок-копия алтарной картины Перуджино «Вознесение Мадонны». Рисунок находится в Вене в музее Альбертины. На картине в верхнем ряду изображена Мадонна среди ангелов. В нижнем ряду нарисованы апостолы и коленопреклоненный Сикст IV, на плечо которого апостол Пётр положил ключ. Фрески сохранялись до правления папы Климента VII.
В 1527 году Климент VII оказался свидетелем разграбления Рима войсками императора Карла V, события, поставившего, в конце концов, точку на итальянском Возрождении. Худшее событие за всю долгую историю Великого города, хуже, чем взятие готами в 410 году. Три дня с 7 по 10 мая испанские и германские наёмники бесконтрольно грабили и насиловали. У солдат-германцев отблески идей Лютера превратились в ненависть ко всему католическому. Тысячи жителей были убиты. Священников, в том числе и кардиналов, хватали, били, над ними издевались, их пытали и убивали. Климент VII оказался на шесть месяцев пленником в Замке Святого Ангела. Его защищала небольшая группа солдат и офицеров. Между прочим, среди защитников находился молодой скульптор Бенвенуто Челлини. Как он писал в своих знаменитых мемуарах, его пушка находилась на самом верху башни, рядом с фигурой Святого Ангела.
Возможно, во время осады Замка Святого Ангела Клименту VII пришла идея поместить в Сикстинской капелле изображение Страшного Суда. Хотя грозить возмездием во время его понтификата было много кому, не только войскам Карла V. Вся Священная Римская империя внимала призывам Мартина Лютера и была на грани принятия нового христианства. Город Базель в очередной раз оказался сосредоточением духовного сопротивления католицизму и предоставлял убежище всем противникам папской власти. В 1534 году английский парламент объявил короля Генриха VIII главой английской церкви и тем самым вывел английскую церковь из-под контроля папы римского.