Сикст IV был последним понтификом, которому служил Федерико Монтефельтро. Воинственный папа пережил великого кондотьера. Портрет Сикста IV появился в библиотеке герцога до 1482 года, а то неизвестно, остался ли портрет там, потому что военную кампанию, начатую в 1482 году, Федерико Монтефельтро вёл против Сикста IV и его союзников венецианцев.
В марте 1482 года истёк срок контракта Федерико с Сикстом IV. Федерико перешёл на службу к лиге из трёх городов: Флоренции, Милана и Неаполя. Он посетил Флоренцию с дружеским визитом – к великому неудовольствию Сикста IV. Лоренцо Медичи и Федерико помирились и обменивались письмами. Инициатором примирения выступил Лоренцо. Флорентийский диктатор делал вид, что не знает о вовлечённости Федерико в заговор Пацци.
Прекращение боевых действий среди итальянских городов, последовавшее после захвата Отранто, длилось недолго. В очередном конфликте Италия разделилась на два лагеря. Папа, Венеция, Сиена, Генуя и ещё несколько городов составляли одну воюющую сторону. Флоренция, Неаполь, Милан, Мантуя, Болонья, Феррара – другую.
Венецианцы, планировавшие войну против Феррары, уговорили папу Сикста IV присоединиться к ним в атаке на город. Они попытались перекупить Федерико Монтефельтро, воевавшего на стороне короля Феррары, однако кондотьер не пожелал расторгнуть договор с королём. Тогда венецианцы наняли Роберто Малатесту.
Во время подготовки к защите Феррары Федерико подхватил болотную лихорадку и после недолгой болезни умер. За несколько дней до смерти герцог узнал о победе Роберто Малатесты над неаполитанскими войсками. Федерико Монтефельтро хорошо понимал серьёзность положения. С благословения папы римского Роберто Малатеста мог захватить Урбино. Несмотря на мучившую его лихорадку, Федерико всё же решил отправиться в Урбино. По пути домой у Федерико случился новый тяжёлый приступ болезни. Ему пришлось вернуться в Феррару. Федерико не знал, что Роберто Малатеста сам заболел, подхватив малярию. Как оказалось, Федерико Монтефельтро и Роберто Малатеста умерли в один день. Это произошло 11 сентября 1482 года. (Малярия Роберто Малатесты давно считается подозрительной; возможно, он был убит кем-то из семейства дела Ровере из зависти к военным победам зятя Федерико Монтефельтро.)
После смерти Федерико венецианцы продолжали вести успешную кампанию. Феррара казалась обреченной. Но Сикст IV понял, что, если венецианцы захватят город, они станут хозяевами Италии. И папа перешёл на сторону лиги. Объединённые силы неаполитанской, флорентийской и папской армии вовремя подошли к Ферраре и спасли город.
Папа призвал Венецию сложить оружие. Дож Венеции вежливо отклонил предложение, заметив, что, так как Венеция в этой войне получила личное благословение папы, то победа будет за ней. Папа в гневе отлучил венецианцев от церкви.
Война с венецианцами длилась ещё два года и закончилась подписанием мира в 1484 году. Условия мира приняли все стороны конфликта, за исключением папы. Но Сикст IV в это время уже находился при смерти. Когда ему сообщили новости о подписании мира, он только сумел прошептать, что никогда не признает позорного мира. На следующий день (12 августа 1484 года) папа скончался. Новый папа Иннокентий VIII подписал договор и снял отлучение с венецианцев.
После смерти Сикста IV по указанию Лоренцо Медичи продолжалось кровавое преследование участников заговора. В апреле 1488 года, ровно через десять лет после нападения на братьев Медичи и через четыре года после смерти Сикста IV, последний из врагов Лоренцо Медичи Джироламо Риарио был убит своими согражданами в правительственном дворце города Форли. Его голое тело выкинули на площадь. Убийство политического лидера в те времена всегда сопровождалось кровавым спектаклем бесчестия и позора.
Пятнадцатый век отличался жестокостью. Открытая безжалостность и абсолютное равнодушие к чужой жизни были свойственны многим политикам, в том числе и Сиксту IV. Секретарь римского сената Инфессура в своих «Дневниках о современных римских делах» (