При всеобщем нежелании участвовать в крестовом походе Сикст IV попытался заполучить нового союзника в борьбе с турками. Ещё при Павле II обсуждалась женитьба великого московского князя Ивана III на Софье (так в России называли Зою Палеолог). Дочь Фомы Палеолога и племянницу последнего византийского императора Константина XI Палеолога воспитывал кардинал Виссарион, и переговоры о браке были начаты по его инициативе.
Переговоры с Москвой продолжались несколько лет. В начале 1472 года в Рим к «Великому Сиксту» за невестой для великого князя прибыли русские послы. Заочное венчание происходило в соборе Святого Петра. Софья Палеолог отправилась в Москву. 12 ноября 1472 года произошла ее встреча с Иваном III. В тот же день в Кремле состоялась свадебная церемония. По прибытии в Москву Софья Палеолог стала всячески поддерживать православную церковь, и попытки папы Сикста IV через неё вовлечь московского князя в крестовый поход оказались безуспешными.
В течение четырёх лет папа Сикст продолжал оставаться главой францисканского ордена. Францисканцы проповедовали крестовый поход на местах, но их проповеди не находили никакого отклика. Крестовый поход давно превратился в утопию. Из Европы исчезло религиозное рвение, вдохновлявшее крестоносцев в первые походы.
Кроме францисканцев, в своей политике Сикст IV опирался на своих многочисленных родственников. Ему помогали два больших клана – делла Ровере и Риарио.
Любимец Сикста IV его племянник Пьетро Риарио был, как и Сикст IV, францисканцем. Франческо делла Ровере до того, как стать папой, оплачивал обучение Пьетро Риарио в нескольких итальянских университетах. Пьетро Риарио и другой племянник Джулиано делла Ровере первыми получили звания кардиналов при правлении Сикста IV. По меркам того времени оба были неприлично молодыми для кардинальского сана.
Сикст IV всячески способствовал обогащению своих родственников. После смерти Виссариона он присвоил Пьетро Риарио звание латинского патриарха Константинополя. Ещё один важный пост архиепископа Флоренции достался Пьетро в 1473 году. Доходы Пьетро Риарио исчислялись огромными цифрами, так же как и его долги. Из-за привязанности Сикста IV к Пьетро Риарио по Риму бродили слухи, что Пьетро незаконнорожденный сын папы. Пьетро Риарио покровительствовал писателям и художникам. При его дворе устраивали одни из первых в Италии театральных постановок. Новшество понравилось римлянам. Двор юного кардинала славился экстравагантностью и роскошью и притягивал всеобщее внимание не меньше, чем дворы богатых светских правителей Италии.
Сикст IV не оставлял без внимания и других своих родственников. Например, кардинал Джулиано делла Ровере за время понтификата Сикста получил епископство в общей сложности восьми городов.
В начале 1474 года Пьетро Риарио внезапно умер. По словам Макьявелли, «…было даже подозрение, что его отравили венецианцы, ибо они опасались, как бы папа Сикст, пользуясь советами и кознями брата Пьетро, не стал слишком могущественным» («История Флоренции» Кн. 7, XXXI).
Место нового фаворита папы, хотя и не столь любимого, занял брат Пьетро Риарио Джироламо Риарио.
В 1474 году Федерико Монтефельтро прибыл в Рим для обсуждения возможности брачного союза своей дочери Джованны и Джованни делла Ровере, младшего брата кардинала Джулиано делла Ровере. Выгодные женитьбы и замужества являлись частью политики в XV веке. Брак с Джованни делла Ровере обеспечивал Федерико доступ к папе. Семейство делла Ровере приняло Федерико в Риме с надлежащим гостеприимством, но на тот момент Федерико своей цели не достиг и договорённость о союзе заключена не была. Однако услуги главного кондотьера Италии понадобились Джулиано делла Ровере и папе Сиксту IV практически сразу после его отъезда. В итальянской провинции Умбрии, входящей в состав папских земель, начались беспорядки. В городах раздавались призывы к независимости. Ситуация усугублялась тем, что Милан и Флоренция помогали недовольным жителям. Папа Сикст IV решил разгромить взбунтовавшиеся города. Военную операцию возглавил кардинал Джулиано делла Ровере. Часть его войска дезертировала и присоединилась к восставшим. Папе пришлось обратиться за помощью к Федерико Монтефельтро. Сикст IV хорошо понимал, что Федерико всячески противился усилению власти папы и расширению Папского государства, поэтому, чтобы заполучить помощь, он присвоил Федерико долгожданный титул герцога Урбино.
Через два дня после торжественной церемонии получения титула Федерико прибыл в лагерь церковных войск. Военная слава Федерико была велика, и мир с восставшими заключили практически сразу. Джулиано делла Ровере объявили победителем.
Осенью Федерико прибыл в Рим. Семейство делла Ровере встретило его ещё более торжественно, чем весной, и договор о брачном союзе на сей раз был заключен.