Потомок ростовских бояр Василий Григорьевич Грязной начал службу в числе слуг старицких князей, на что указал в своём послании к опричнику царь Иван Грозный: «А помянул бы ти свое величество и отца своего отечество в Олексине — ино таковы и в станицах езживали, а ты в станице у Пенинского был мало что не в охотниках с собаками». Город Алексин до 1566 года находился в уделе князя Владимира Старицкого, и, по словам царя, молодой Василий был «мало что не в псарях» у старицкого боярина и княжеского дворецкого Юрия Пенинского. С взятием Алексина в опричнину В. Г. Грязной перешёл на царскую службу и в 1566 году уже выступал в числе поручителей по делам опричных воевод князя И. П. Охлябинина и З. И. Очина-Плещеева. В «разряде» похода 1567 года он был уже одним из голов в государевом полку, как и другие деятели опричнины — Малюта Скуратов и Роман Алферьев.
Вместе с ними Василий вошел в ближайшее окружение царя. 19 июня 1568 года Грязной с оружничим А. И. Вяземским и Малютой Скуратовым был послан «явиться в дома князей, бояр, воевод, государственных людей, купцов и писцов и забрать у них их жён; они были тотчас же брошены в находившиеся под рукой телеги, отвезены во двор великого князя и в ту же ночь высланы из Москвы» и розданы опричникам; после чего царь с войском отправился громить подмосковные усадьбы опальных.
В том же году Василий Грязной, как и другие «угодницы царевы», выступил против митрополита Филиппа, «тщахуся с престола его изгнати». Годом позже опричник принял участие в «суде» и расправе над своим бывшим господином князем Владимиром Старицким и его семьёй. Скуратов и Грязной устранили прежнее опричное руководство — отца и сына Басмановых и князя Вяземского — и заняли его место в качестве думных дворян «из опричнины». Но в отличие от более удачливого, а может быть, и более способного Малюты, Грязной и его родня, Ильины и Ошанины, не сумели удержаться при дворе. В период чистки опричного двора в 1571 году был отравлен «ближний спальник» Григорий Большой Грязной, убит начальник и судья опричного Земского двора в Москве Григорий Меньшой, заживо сожжён сын судьи Никита.
«Васютка» Грязной избежал участи своих двоюродных братьев, но, кажется, всё же лишился прежнего доверия и не был приглашён на свадьбу царя с Марфой Собакиной в 1571 году. После гибели Малюты Ильины были изгнаны из опричной Думы. В. Ф. Ошанин отправился на воеводство в замок Пайде, а позже был арестован и увезён в Москву. Сам Василий Грязной получил назначение в Нарву, а оттуда был послан в крепость Данков на южной границе для наблюдения за передвижениями татар; его поместье в Новгороде к весне 1573 года было передано другим лицам. Во время разведки в степи Грязной, неудачно ввязавшись в бой, попал в плен к татарам.
Написанные в плену письма царю дают некоторое представление о характере одного из главных опричных командиров. Он бывал весёлым сотрапезником государя, но теперь Иван Грозный упрекал его за легкомыслие: «Али ты чаял, что таково ж в Крыму, как у меня стоячи за кушаньем шутити?» Василий в ответ не удержался от шутливого тона, но стремился подчеркнуть свою отвагу, хотя и выглядел человеком хвастливым и тщеславным. Оправдывая своё пленение, он уверял царя, будто все воины его отряда побежали от врага, а он один схватился и в неравной схватке сражался с 280 татарами и сумел убить и ранить многих противников. И даже находясь в плену, он якобы каким-то образом «государевых собак изменников… всех перекусал же, все вдруг перепропали, одна собака остался — Кудеяр, и тот, по моим грехом, маленко свернулся…».
Девлет-Гирей допускал Грязного к дипломатическим переговорам с московскими посланниками, рассчитывая, очевидно, на выгодный обмен, выкуп или какие-то существенные уступки с русской стороны. Простоватый пленник едва ли разбирался в этих восточных хитростях и всерьёз считал себя важной фигурой; в письме царю он сообщал о том, что сам хан советовался с ним об условиях заключения мира между Москвой и Крымом: «…на поминках ли, деи, или, деи, на Казани и на Астрахани?» (то есть требовать ли денег или передачи недавно присоединённых к Московскому государству Казанского и Астраханского ханств). Но в Москве вмешательство опричника в дипломатическую сферу не оценили. В 1578 году Иван Грозный писал хану: «Вася Грязной — полоняник и молодой человек, а меж нас ему у таких великих дел делати и быти у такова дела непригоже». В наказе посланнику в Крым князю В. Мосальскому царь велел сказать Грязному, если тот опять попробует вмешаться в ход переговоров, «что он дурует — хто ему у того дела быти велел».