В полном согласии с Монро Адамс предпринимал усилия по дальнейшему улучшению отношений с Великобританией, стремясь закрепить их новыми дипломатическими актами. Важным результатом стал договор Раша — Бэйгота (по именам исполняющего обязанности госсекретаря Ричарда Раша и британского посла в Вашингтоне Чарльза Бейгота) о частичной демилитаризации Великих озер (устанавливалось число военных кораблей и артиллерийских орудий каждой из стран в этом районе) и определялась пограничная линия между США и Канадой. Этот договор исследователи считают поворотным пунктом во взаимоотношениях между США и Великобританией, положивших начало активному сотрудничеству обеих стран.
Адамсу как госсекретарю принадлежала инициатива и ведущая практическая роль (вместе с президентом Монро) в урегулировании отношений с Испанией, в частности в покупке полуострова Флориды. Мы писали об этом уже в очерке, посвященном президенту Монро. Здесь же необходимо отметить, что некоторые моменты, связанные с приобретением Флориды, стали предметом разногласий между Монро и госсекретарем Адамсом. Президент считал, что, захватив Пенсаколу — главный город Флориды в то время, генерал Эндрю Джексон превысил свои полномочия. Адамс же поддержал генерала и убедил Монро изменить свое мнение, сменить отрицательное отношение к Джексону, которого считал авантюристом, на одобрение его действий. Обычно сдержанный и острожный госсекретарь на этот раз проявил себя явным экспансионистом, будучи убежденным, что Испания будет не в состоянии противостоять США. В результате он оказался прав: власти Испании пошли на продажу Флориды на выгодных для США условиях. После долгих и нелегких переговоров 22 февраля 1819 г. Адамс и министр иностранных дел Испании Луис де Онис, специально прибывший в США, подписали договор, определявший условия передачи Флориды США и границу между США и испанскими владениями, находившимися к югу от них.
Еще одним важным документом, подписанным под руководством Адамса и с его непосредственным участием (правда, подлинник не носил его автографа, так как был подписан в Петербурге), являлся договор с Российской империей о навигации, рыболовстве и по другим вопросам от 17 апреля 1824 г. Этот договор зафиксировал южные границы российской Аляски, определил принадлежность территории Орегон и северной части Калифорнии США и устанавливал условия торговли российских купцов на американских землях.
Уже со времени назначения Адамса государственным секретарем его рассматривали как наиболее вероятного преемника Монро на президентском посту уже в силу того, что существовал сложившийся прецедент: этот пост занимали Джефферсон, Мэдисон и Монро. К тому времени Федералистская партия потеряла влияние даже в штатах Новой Англии и оказалась не в состоянии выдвинуть своего кандидата. Однако перед выборами 1824 г. развернулась ожесточенная борьба между представителями самой Демократическо-республиканской партии. Помимо Адамса, в нее включились генерал Эндрю Джексон, секретарь казначейства Уильям Кроуфорд, спикер Палаты представителей Генри Клей. Еще один кандидат военный секретарь Джон Калхун выбыл из гонки в связи с тем, что ему было предложено Адамсом бороться вместе с ним (за место вице-президента), на что Калхун согласился.
Адамс был убежден, что именно он в наибольшей степени заслуживает избрания, так как принес стране мир, добившись заключения благоприятных для нее международных договоров. Во время предвыборной кампании он ссылался и на опыт своего отца, ближайшего соратника Джорджа Вашингтона. Можно полагать, что Джон-младший избрал не лучшую предвыборную тактику. Если в самом начале предвыборной кампании ему прочили верную победу, то постепенно избирателей стала раздражать самоуверенность кандидата. Некоторые его выступления оценивали как самовосхваление.