Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Каждый человек на самом деле уже находится на той или другой стороне этих весов. Дело в том, что у нас встречается два варианта белка р53, которые различаются всего лишь одной аминокислотой, 72-й по счету. Вариант R72 работает лучше: более прочно связывается со своими мишенями и, следовательно, эффективнее запускает в клетках старение и апоптоз. Вариант Р72 действует слабее, а его носители, по некоторым данным[544], чаще страдают от опухолей. Зато среди долгожителей в разных популяциях[545] (хотя и не во всех[546]) людей с Р72 оказывается больше, чем с R72.

Оба варианта чем-то выгодны. С одной стороны, можно иметь активный белок р53 и не страдать от онкологических болезней. Но тогда суровый охранник-р53 будет останавливать деление во всех клетках, которые покажутся ему сколько-то подозрительными, и к старости в организме останется меньше клеток, способных делиться и обновлять ткани, и жизнь окажется короче. С другой стороны, можно иметь более толерантную версию р53 и повышенный риск рака. Но если человек как-то со своей опухолью справляется, то жизнь его оказывается дольше, потому что сенесцентных клеток накапливается меньше. Как говорилось в пьесе Леонида Филатова, "но какие выживают – те до старости живут". А вот заполучить одновременно и долгую жизнь, и низкий риск развития рака, кажется, невозможно. Придется выбирать.

Старикам здесь не место

Коль скоро старение клеток в борьбе с раком неизбежно, есть только один способ противостоять им одновременно – убивать сенесцентные клетки, которые представляют собой тупиковую ветвь клеточного развития. От них не приходится ждать, что они "исправятся" или вернутся к прежней жизни. А вот проблем доставляют немало: выделяют провоспалительные белки, разрушают матрикс и заражают старостью соседей.

Первый механизм избирательного отстрела старых клеток придумал[547] геронтолог Джеймс Киркленд. Вместе с коллегами он создал трансгенных мышей INK-ATTAC. Во всех сенесцентных клетках активна область ДНК под названием INK. Киркленд встроил после нее ген АТТАС, который кодирует одну из каспаз – белков, запускающих апоптоз. Таким образом, все сенесцентные клетки в такой трансгенной мыши производили эту каспазу. А запустить ее работу можно было с помощью специального препарата – АР20187, – тогда клетка умирала посредством апоптоза.

Так у Киркленда с коллегами получился первый сенолитик – лекарство, которое уничтожает только старые клетки. Модельные мыши INK-ATTAC под действием сенолитика прожили[548] в среднем на треть больше контрольных животных. Для достижения этого эффекта оказалось достаточно уничтожить лишь треть сенесцентных клеток в их тканях. Позже оказалось, что сенолитик помогает мышам справиться с нарушениями[549] обмена веществ при ожирении и возрастной атрофией[550] межпозвоночных дисков, то есть борется с возрастными болезнями.

Вдохновившись этими результатами, ученые начали искать природные сенолитики, которые действовали бы не только на модельных трансгенных животных, но и на обычных, и в перспективе – на человека. Группа Киркленда предложила[551] искать их среди противоопухолевых лекарств. Коль скоро сенесцентные клетки – это "недоделанные" раковые, то они должны поддаваться действию тех же препаратов, но в меньшей концентрации. И Киркленд оказался прав: подавляющее большинство известных на настоящий момент сенолитиков – это противоопухолевые лекарства, только применяются они в небольших дозировках.

Первыми найденными сенолитиками стали вещества дазатиниб и кверцетин. Дазатиниб блокирует пути передачи сигнала, которые способствуют выживанию опухоли, и хорошо себя показал против сенесцентных клеток жировой ткани. Кверцетин, вещество растительного происхождения, блокирует другие сигнальные пути и лучше справляется со старыми клетками в красном костном мозге и стенке сосудов. Вместе они воспроизводят эффекты модели INK-ATTAC, спасая[552] мышей от фиброза легких, ожирения печени, остеопороза и последствий облучения.

У дазатиниба и кверцетина немало недостатков. Они работают не во всех[553] экспериментах и вызывают[554] побочные эффекты: нарушение кроветворения, задержку жидкости в организме и изменение сердечного ритма. Тем не менее они стали первыми сенолитиками, которые вышли на стадию клинических испытаний на людях. Их действие проверили[555] у пожилых людей с фиброзом легких – стратегия, с которой мы уже встречались: сначала опробовать препарат против возрастной болезни, а потом постепенно двигаться к отдалению старости в целом. За три недели, что длилось лечение, состояние легких не изменилось, зато улучшилось общее самочувствие пациентов, они стали быстрее и дольше ходить, что можно считать признаком успеха.