Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Давайте теперь попробуем разобраться, в каких отношениях на самом деле находятся старение и рак. С одной стороны, рак вызывает[537] старение, устраивая клеткам стресс: выделяет токсины, отбирает у них еду, разрушает межклеточное вещество. Старость, в свою очередь, вызывает рак: сенесцентные клетки выделяют SASP и ослабляют защиту организма. Возникает замкнутый круг, как и во многих других возрастных болезнях. С другой стороны, в отличие от прочих болезней, старость служит не только стимулом для развития рака, но и защитой от него: именно для этого подозрительные клетки превращаются в сенесцентные на ранних стадиях под действием стресса или онкогенов или на поздних – через укорочение теломер.

Но если старение защищает от рака, то он не может быть возрастным заболеванием, одно исключает другое. И действительно, распространенность злокачественных опухолей падает после какого-то возрастного порога. Так, среди итальянских стариков 36 % страдают онкологическими заболеваниями[538] в возрасте от 75 до 90 лет, но только 16 % – в возрасте от 100 до 106 лет. Объяснений этому факту можно придумать множество. Например, такое: чем старше человек, тем хуже диагностика – потому что организм и так напичкан болезнями или потому что люди не заинтересованы в болезненных процедурах для подтверждения диагноза. А может быть, случаев рака становится меньше, потому что в организме заканчивается почва для его развития: меньше стволовых клеток, хуже растут сосуды (в том числе из-за атеросклероза), ниже концентрации гормонов, стимулирующих деление клеток, зато сильнее воспаление и аутоиммунная агрессия лимфоцитов.

Но можно представить и другую картину: что все, кто мог пострадать от рака, уже погибли к 100 годам, а в живых остались только самые стойкие. Этот эффект отмечает[539] и Клаудио Франчески: среди итальянских долгожителей частота заболеваний раком и смертность от него ниже, чем в среднем по популяции, и кривая встречаемости рака с возрастом напоминает кривую смертности с характерным плато в конце. Кроме того, многие из долгожителей, по данным Франчески, когда-то уже болели раком, но смогли с ним справиться. И, учитывая, что в то время онкологическая медицина в Италии была развита хуже, чем сейчас, можно предположить, что их организм обладает какими-то особыми свойствами.

Так или иначе, защита от рака работает. Это хорошо видно на примере ускоренного старения. Например, у людей с синдромом Дауна опухоли образуются реже[540], чем в среднем у их сверстников. У мышей[541], которые служат моделью детской прогерии, опухоли возникают, но не расселяются по организму. А клетки людей, больных прогерией, вообще не удается[542] превратить в раковые в лабораторных условиях, какие онкогены в них ни запускай. Между старением и раком организм выбирает меньшее из двух зол, то, которое позволит ему дольше прожить в сложившихся условиях.

Лучше всего этот принцип иллюстрирует история[543] с накоплением мутаций. Несколько исследователей независимо друг от друга заметили, что с возрастом в тканях начинают преобладать "хитрые мутации" – такие, которые не превращают клетку в опухоль, но делают ее жизнь немного проще. Например, мутация, которая разрушает ген Notch1, позволяет клеткам пищевода не дифференцироваться (то есть не работать), а, следовательно, лучше размножаться. Соседям "хитрых" мутантов места для размножения не достается, и у них нет другого пути, кроме как дифференцироваться и работать за двоих. Это простой пример клеточной конкуренции, когда более "наглые" клетки фактически паразитируют на своих порядочных коллегах. В то же время для ткани в целом наглость оказывается вторым счастьем. Клетки с мутацией в Notch1 получают преимущество, захватывают ресурс и лишаются стимула эволюционировать дальше. Одержав промежуточную победу, они "успокаиваются" и не ищут новых высот. Вероятно, именно поэтому в них не появляются новые онкогенные мутации, например, в гене р53.

Таким образом, некоторые мутации для клеток оказываются ловушкой, дают им промежуточное превосходство и мешают двигаться вперед. Несмотря на то что сами по себе эти мутанты для тканей скорее вредны, чем полезны, в длительной перспективе это оказывается выигрышной стратегией. Другие механизмы клеточного старения – например, укорочение теломер – можно тоже представить себе в виде ловушки: попав в нее, клетка не приносит никому пользы, но и вреда от нее меньше, чем могло бы быть, останься она на плаву и превратись потом в беспощадного анархиста. И эта стратегия позволяет организму продержаться до тех пор, пока большинство клеток в ткани не окажутся в ловушке, а оставшиеся не поднимут бунт.

На первый взгляд может показаться, что рак и старость воюют на одной стороне – против долгой жизни человека. На деле же они конкурируют друг с другом, тем самым изрядно усложняя нам задачу. Победив рак, мы столкнемся лицом к лицу с проблемой сенесцентных клеток. Избавившись от старения, мы останемся наедине с нерешенной проблемой рака.