Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Когда р53 активен, он работает фактором транскрипции, то есть определяет, с каких генов будет считываться информация, а с каких – нет. В первую очередь он запускает работу гена р21, еще одного белка-супрессора опухоли. А р21, тоже фактор транскрипции, уже тормозит работу генов, ответственных за деление. Этот процесс – он называется остановкой клеточного цикла – самый мягкий способ реакции на стресс. Когда повреждения клетки незначительны, то сигналы тревоги постепенно затихают и клетка способна продолжить деление.

Если же стресс продолжается, то "просыпается" еще один белок-супрессор – р16. Он мешает[513] работе белков, запускающих деление клетки, и под его действием остановка клеточного цикла становится необратимой. Именно поэтому его используют как маркер сенесцентных клеток: если р16 вступил в игру, то обратной дороги нет. Наконец, р16 активирует последний белок-супрессор – Rb, который занимается переупаковкой ДНК в ядре. После того как он наводит порядок в ядре, потенциальные онкогены оказываются убраны "поглубже", то есть свернуты поплотнее, и больше себя не проявляют. Зато в открытом доступе оказываются гены SASP. Так клетка становится сенесцентной.

В тех случаях, когда же стресс оказывается очень сильным, то клетка может погибнуть, не успев состариться. Для этого р53 запускает[514] работу проапоптотических генов. Баланс сил "добра" и "зла", который обычно удерживает клетку на грани жизни и смерти, сдвигается в сторону зла, и клетка гибнет.

Что именно случится с клеткой под действием каждого конкретного стресса – остановка цикла, старение или смерть, – предсказать сложно. Каждый сигнал тревоги заканчивается навешиванием на молекулу р53 какой-нибудь химической группы, изменяющей ее активность. И сила стресса, вероятно, измеряется в количестве и качестве[515] модифицированных молекул р53. Возможно также, что разные типы клеток по-разному реагируют на стресс: например, лимфоциты изначально настроены на апоптоз (суровые нравы в рядах иммунитета часто предписывают всем "неудачникам", "лишним" и "промахнувшимся" умереть), а клетки кожи с большей вероятностью состарятся.

Но бывает и такое, что клеточная "совесть" не успевает отреагировать вовремя, и в клетке возникает роковая мутация. Она превращает протоонкоген – ген, который кодирует полезный белок, например стимулирующий деление, – в онкоген, то есть чересчур активный ген, который может привести к опухолевой трансформации. На этом этапе у клетки есть еще один шанс[516] опомниться – онкоген-индуцированное старение. Повышенная активность многих протоонкогенов (таких, например, как RAS или E2F) активирует р16 – и потенциальный бунтарь превращается в немощного старика. Два возможных пути старения – через р53 (стресс-индуцированное) или через Rb (онкоген-индуцированное) – становятся ответом на разные стимулы, но заканчиваются одинаково.

Таким образом, на пути опухолевой трансформации клетки стоит несколько баррикад. Чем больше белков-супрессоров опухоли, тем надежнее барьер. У мышей, как я уже говорила выше, защита от рака слабая. Она состоит всего из двух слоев: чтобы клетка стала раковой, необходимо "сломать" ген р53 или ген Rb, а также "улучшить" протоонкоген Ras.

У человека (как и у бобра) этих слоев целых пять: в опухоли должны быть сломаны одновременно р53, Rb и еще PP2a – фермент, инактивирующий многие протоонкогенные белки, а получить излишнюю активность должны Ras и теломераза (фермент, о котором речь пойдет дальше).

У других долгожителей есть свои рецепты идеальной баррикады. Слон, например, раздобыл себе целых 19 дополнительных копий гена р53. Эти копии неполноценные и содержат разные мутации, поэтому кодируемые ими белки не могут сами по себе вызвать старение или смерть, зато, вероятно, они стабилизируют "настоящий" р53 и каким-то образом мешают другим белками его заблокировать.

У голого землекопа, чьему успеху давно завидуют онкологи и геронтологи, баррикад четыре. Клеткам необходимо сломать два белка-супрессора опухолей – р16 и р27, – но при этом нельзя трогать р53 или Rb, их потеря немедленно приводит к апоптозу. Кроме того, клетки землекопов окружены необыкновенно длинными нитями гиалуроновой кислоты (в пять раз длиннее[517], чем у мыши), которые блокируют деление на самых ранних этапах. Поэтому, чтобы опухоль все-таки выросла, ей необходимо либо сломать белок, который строит гиалуроновые нити, либо усилить активность белка, который их расщепляет, либо выключить пути передачи сигнала от гиалуроновой кислоты внутрь клетки (а их два, независимых друг от друга). Таким образом, чтобы пробить эту противоопухолевую защиту, нужно не менее четырех точечных попаданий. Неудивительно, что все те немногие случаи рака у голых землекопов, о которых мы знаем, произошли в лабораториях, где животные попадают в непривычно теплую и светлую среду, а значит, подвержены повышенному стрессу.

Выстрел вдогонку