На Афоне свят. Григорий подвизался под руководством опытных наставников, в частности, сначала окормлялся у старца Никодима от которого принял монашеский постриг, а затем у старца Григория по прозванию Дрими́ (Возвышенный). Таким образом святитель углубил опыт делания непрестанной молитвы, которому, вероятно, был научен еще с малых лет в семье. В это же время на Афоне подвизался преп. Григорий Синаит с учениками; нет сомнений, что свят. Григорий навещал этого уважаемого учителя исихазма для духовного наставления и совета.
Около 1325 года свят. Григорий покинул на время Афон и некоторое время жил в Фессалониках, где вместе с Исидором, духовным сыном преп. Григория Синаита, самоотверженно занимался проповедью аскетизма в миру. Там же свят. Григорий был рукоположен во иеромонаха. Интересен случай из жизни свят. Григория того времени, характеризующий его как проповедника непрестанной молитвы: «случилось ему войти в дружеские отношения... с одним простым старцем, безмолвником Иовом, который, слушая однажды свят. Григория, выражавшего мысль, что не только подвижники, но и все христиане должны молиться непрестанно, по заповеди Апостольской, – не соглашался с ним и возражал, что непрестанная молитва есть долг только монахов, а не мирян. Свят. Григорий, не желая оскорбить старца и не любя многословия, замолчал. Но, едва только возвратился Иов в свою келлию и стал на молитву, является ему... Ангел и говорит: «Не сомневайся, старец, в истине слов Григория, – он говорил и говорит правду"" («Афонский патерик», Москва, 1897 г., «Житие преподобного и богоносного отца нашего Григория Паламы», ноября 14).
Примерно через пять лет свят. Григорий возвратился на Афон и спустя некоторое время был избран игуменом Есфигменского монастыря. С той поры он стал писать богословские сочинения. Очень скоро свят. Григорий оставил игуменство и удалился на скитское жительство в пределы лавры преп. Афанасия Великого.
Около 1335 года свят. Григорий Палама познакомился с антилатинскими сочинениями Варлаама, ученого и дипломата. Главная мысль этих сочинений состояла в том, что в вопросах веры доказательства разума бесполезны. В качестве скрытой полемики с Варлаамом свят. Григорий написал два «Аподиктических трактата», которые тоже были антилатинскими и вместе с тем показывали, что в вопросах веры доказательством может являться боговдохновенный опыт, достигаемый исихастами. Варлаам принял вызов и решил исследовать исихазм, хотя его отношение к последнему изначально было предвзятым. Найдя прельщенного исихаста, он записал его неверный опыт, включавший в себя, кроме прочего, концентрацию молитвенного внимания на пупке, в то время, как истинный исихазм категорически запрещает сводить внимание ниже сердца. Осмеяв исихазм, Варлаам, пришел к заранее приготовленному выводу, что таинственное видение Божества, в частности, видение нетварного света, невозможно, ибо, «описывая» непознаваемого Бога можно описывать лишь человеческие ощущения. Отсюда вывод: исихастическая практика созерцания нетварного света есть на самом деле бесовидение.
С этого времени начинается изнурительная борьба свят. Григория Паламы за учение о нетварном божественном свете, а косвенно и за исихастическую традицию, как таковую, и за ее носителей – священнобезмолвствующих. Вот основные вехи этой борьбы:
весна 1341 года – свят. Григория, по навету Варлаама, в дисциплинарном порядке вызвали с Афона в Фессалоники для разбора его учения;
июнь 1341 года – Собор-синод рассмотрел и в целом одобрил учение свят. Григория. Варлаам принес раскаяние, но после этого принял униатство и получил епископскую кафедру в Неаполитанском королевстве. После Собора константинопольский патриарх повелел сжечь все книги Варлаама;
лето 1341 года – против учения свят. Григория начал борьбу его бывший ученик Акиндин, а в качестве защитника свят. Григория выступил бывший покровитель Варлаама, министр и будущий император Иоанн Кантакузен. По настоянию Кантакузена, в августе прошел Собор-синод, поддержавший свят. Григория против Акиндина;
май 1342 года – константинопольский патриарх Иоанн провел Собор-синод, постановивший уничтожить все сочинения свят. Григория, написанные после августа 1341 года, так как их автор, не имея святительского сана, якобы не должен был богословствовать на догматические темы;
декабрь 1342 года – свят. Григория арестовали и поместили в монастырь;
конец 1342 – начало 1343 годов – свят. Григорий укрылся в храме Святой Софии, где пробыл два месяца, требуя созыва нового Собора;
первая половина 1342 года – свят. Григория заточили в дворцовой императорской тюрьме;
ноябрь 1344 года – патр. Иоанн и Синод провозгласили отлучение свят. Григория от церковного общения и низложили еп. Исидора Монемвасийского, бывшего афонца и сподвижника свят. Григория с середины 1320-х годов. Паламитов стали преследовать, а Акиндина и других антипаламитов поставили во епископы;