В столице поднялось волнение, но Несторий начал гонение против несогласных. Когда свят. Кирилл узнал, что в монастырях его епархии распространяются несториевы проповеди, то написал «Послание к монахам египетским», в котором, не называя имени Нестория, обличал его учение. Послание достигло Константинополя и оказало поддержку защитникам Православия. Несторий чувствовал себя оскорбленным.
Свят. Кирилл хотел было созвать Собор, чтобы осудить ересь Нестория и разорвать общение с Константинопольской Церковью, но вместо этого он написал Несторию увещательное послание, отличавшееся кротостью. Тот ответил грозным посланием и затем обратился за поддержкой к папе римскому. В 430 году свят. Кирилл написал, второе послание к Несторию, в котором изложил православное учение о воплощении и о двух естествах в едином Лице Иисуса Христа.
Не находя поддержки со стороны светской власти, свят. Кирилл обратился за помощью к папе Целестину. Тот уполномочил александрийского архиепископа действовать от его имени в качестве папского «местоблюстителя». Здесь, конечно, нельзя не заметить враждебности Рима к Константинополю и сочувствие Александрийской кафедре св. апостола Марка, ученика св. апостола Петра. И все же о Нестории в Риме судили не только со слов свят. Кирилла. Сборник проповедей Нестория был передан для разбора преп. Иоанну Кассиану Римлянину. Его заключение оказалось резко антинесторианским. В результате, в августе 430 года папа созвал в Риме Собор, осудивший учение Нестория. По отношению же к самому Несторию было решено испробовать увещание. Для этой цели Собором было поручено свят. Кириллу в третий раз обратиться к Несторию.
В октябре 430 года в Александрии был созван Поместный Собор, на котором постановили послать Несторию последнее предупреждение. Собором была принята предложенная свят. Кириллом форма отречения от ереси для Нестория, в виде 12-ти анафематизмов (глав). В ноябре 430 года решения Собора и анафематизмы были переданы Несторию. Несторий переслал анафематизмы свят. Кирилла архиеп. Иоанну Антиохийскому. Тот поручил их разобрать Андрею Самосатскому и блаж. Феодориту Кирскому, которые отнеслись к ним отрицательно, заподозрив свят. Кирилла в аполлинаризме. На сочинение блаж. Феодорита по поводу 12-ти глав, свят. Кирилл дал впоследствии ответ под названием «Защита 12-ти анафематизмов».
Так как Церковь волновалась распрями, то император Феодосий в 431 году согласился на созыв Вселенского Собора в Ефесе. Собор открылся без архиеп. Иоанна Антиохийского, предупредившего, чтобы в случае задержки его не ждали. Председательствовал на Соборе свят. Кирилл. Несторий отказался прийти на Собор со своими семью-восемью сторонниками-епископами. Тогда Собор приступил к заочному разбору дела Нестория. Было одобрено второе послание свят. Кирилла к Несторию, и анафематствован ответ Нестория свят. Кириллу. Собор низложил и самого Нестория. Акт Собора был подписан 197-ю участниками. Императору донесли о якобы незаконных действиях Собора, и Собор был приостановлен. Через пять дней в Ефес прибыл архиеп. Иоанн Антиохийский со своими епископами. Он поддержал Нестория и составил с ним лжесобор, низложивший святителей Кирилла и Мемнона Ефесского.
Через некоторое время для участия во Вселенском Соборе прибыли легаты римского папы и подписали осуждение Нестория. Вселенский Собор продолжил свои заседания. На четвертое заседание Собора для объяснения действий свят. Кирилла и епископа Мемнона был троекратно приглашаем архиеп. Иоанн Антиохийский, но он не явился. Тогда Собор отлучил архиеп. Иоанна и его сообщников, а приговор о низложении святителей Кирилла и Мемнона, произнесенный лжесобором, постановил считать незаконным.
Император Феодосий II, запутавшись в ситуации, приказал взять под стражу Нестория, свят. Кирилла и еп. Мемнона. Но вскоре он освободил свят. Кирилла и еп. Мемнона и поручил Собору избрать на место Нестория нового архиепископа Константинополя, что и было исполнено. После освобождения, свят. Кирилл возвратился в Александрию.
Ефесский Собор не примирил антиохийцев и александрийцев. Победа над несторианством была достигнута ценой раскола. Поэтому перед свят. Кириллом встал вопрос о восстановлении церковного мира. Постепенно среди антиохийцев начала выделяться «группа умеренных», объединяющая большинство епископов, которые выяснили со свят. Кириллом недоразумения, касавшиеся неточной терминологии его «12-ти анафематизмов», и в 433 году единство в Церкви восстановилось. Свят. Кирилл радостно приветствовал архиеп. Иоанна Антиохийского.
Крайние антиохийцы все же продолжали спорить, возражали им и крайние александрийцы. Свят. Кириллу приходилось их умиротворять. Был поднят вопрос об учении еп. Феодора Мопсуестского. Но император повелел прекратить «предпринимать что-либо против умерших в мире с Церковью». Церковный мир был удержан.
На борьбу с несторианством ушли главные силы свят. Кирилла. Он мирно скончался в 444 году, на 32 году епископства. Память его празднуется 9/22 июня и 18/31 января совместно со свят. Афанасием Александрийским.