Расстроенная психика. Что рассказывает о нас необычный мозг

Харди с коллегами решил выяснить, какие генетические особенности унаследовали все заболевшие сиблинги в семье Дженнингс, но не унаследовал ни один из незаболевших. Они установили, что пять сиблингов и один кузен, у которых развилась болезнь Альцгеймера, обладали идентичным фрагментом хромосомы 21, самой маленькой в геноме человека. Однако у двух здоровых сиблингов тоже нашли небольшой идентичный участок в том же фрагменте. На основании этого Харди сделал вывод, что ген, ответственный за болезнь Альцгеймера, находится не в том участке 21-й хромосомы, который был одинаковым и у больных, и у здоровых сиблингов. Затем он внимательно изучил ту часть фрагмента 21-й хромосомы, по которой больные сиблинги отличались от здоровых, и нашел дефектный ген, ответственный за агрегацию бета-амилоида⁵⁵.

Так был выявлен первый ген, участвующий в развитии болезни Альцгеймера, и положено начало ее исследованию. Патологи уже поняли, что бета-амилоидный пептид формирует бляшки, но Харди показал, что в семье Дженнингс болезнь развивается из-за мутации гена предшественника бета-амилоида, заставляющей пептидные молекулы слипаться.

Впоследствии Харди и другие ученые обнаружили множество других мутаций. Научный коллектив из Торонто нашел семьи с наследственной болезнью Альцгеймера, в которых встречались мутации генов[67], кодирующих белок пресенилин⁵⁶. Мутации не позволяют пресенилину нормально участвовать в вырезании бета-амилоида для его выхода в межнейронное пространство. Эти результаты прекрасно согласуются с находкой Харди. Оба исследования показывают, что все семьи, в которых отмечается раннее начало болезни Альцгеймера, несут мутации, способствующие формированию опасных бета-амилоидных бляшек в мозге. Иными словами, все мутации сходятся на одном пути, который ведет к развитию наследственной формы болезни Альцгеймера с ранним началом (рис. 5.9).

Эти генетические исследования семей с наследственной болезнью Альцгеймера побудили ученых выяснить, а нет ли мутаций, снижающих количество бета-амилоида? И если такие мутации есть, то защищают ли они от болезни Альцгеймера?

Рис. 5.9. Несколько разных путей, ведущих к развитию болезни Альцгеймера с ранним началом, вливаются в магистраль производства одного продукта – бета-амилоидных скоплений. Для людей с болезнью Альцгеймера характерно избыточное производство белка кластерина. Он взаимодействует с бета-амилоидом, усугубляя потерю нервной ткани в энторинальной коре. APP – предшественник бета-амилоида. АпоЕ4 – неблагоприятная изоформа аполипопротеина Е.

Торлакур Йонссон и его коллеги из исландской биотехнологической компании deCODE genetics обнаружили именно такую мутацию⁵⁷. Она приводит к замене одной аминокислоты в предшественнике бета-амилоида на другую, и в результате производится меньше бета-амилоидных пептидов. Эта мутация особенно интересна тем, что замена в том же самом месте на другую аминокислоту, наоборот, вызывает болезнь Альцгеймера. Что еще любопытнее, носители защитной мутации, которым больше 80 лет, демонстрируют лучшие когнитивные возможности, чем их ровесники без мутации.

Факторы риска болезни Альцгеймера

Многие ученые пытались выявить факторы риска более типичной формы болезни Альцгеймера – с поздним началом. Сейчас самым значимым фактором риска считается один из вариантов гена аполипопротеина Е (АпоЕ). Этот ген кодирует белок, который взаимодействует с жирами (липидами), формируя молекулы особого класса, называемые липопротеинами. Липопротеины захватывают холестерин и жиры и переносят их по кровотоку. Нормальный уровень холестерина в крови важен для поддержания здоровья, но в большом количестве холестерин может закупоривать артерии и тем самым провоцировать инсульты и инфаркты. У гена APOE есть аллель, или вариант, APOE4, который редко встречается в человеческой популяции, но подвергает своих носителей риску развития болезни Альцгеймера с поздним началом. Этот аллель есть примерно у половины людей с поздней формой болезни.

Раз мы не можем изменить свои гены, есть ли другой способ снизить риск развития болезни Альцгеймера? Недавно один появился, и связан он с тем, как наш организм по мере старения обращается с глюкозой.

Глюкоза – основной источник энергии для человека, а поступает она в организм с пищей. Поджелудочная железа вырабатывает инсулин, помогающий мышцам поглощать глюкозу. По мере старения все мы становимся до некоторой степени инсулинорезистентными: восприимчивость наших мышц к воздействию инсулина снижается. В результате поджелудочная железа старается вырабатывать его чуть больше, и регуляция уровня глюкозы становится менее стабильной. Если регуляция совсем дестабилизируется, у нас развивается сахарный диабет II типа.