Расстроенная психика. Что рассказывает о нас необычный мозг

Чтобы выяснить, существуют ли биологические различия между болезнью Альцгеймера и возрастным ухудшением памяти, две группы ученых из Колумбийского университета, одну из которых возглавлял Скотт Смолл, а вторую – я, сравнили три переменных: во-первых, возраст начала и характер прогрессирования каждого расстройства, во-вторых, вовлеченные в него области мозга, а в-третьих, молекулярные дефекты в каждой из этих областей.

Чтобы сопоставить возраст манифестации и прогрессирование расстройств, мы с коллегами прибегли к помощи мышей⁵². Мыши не страдают болезнью Альцгеймера, но мы обнаружили-таки у них возрастное ухудшение памяти, локализованное в гиппокампе. Это ухудшение у мышей начинается в среднем возрасте – в общем-то, как и у людей. Таким образом, как минимум у мышей возрастное ухудшение памяти существует как расстройство самостоятельное, не связанное с болезнью Альцгеймера.

Чтобы выяснить, какие области мозга поражаются при каждом из двух расстройств, группа Смолла с помощью нейровизуализации изучала мозг добровольцев в возрасте от 38 до 90 лет. Ученые подтвердили прежние наблюдения – что болезнь Альцгеймера начинается в энторинальной коре[63], – а также выяснили, что в возрастное ухудшение памяти вовлечена зубчатая извилина гиппокампа⁵².

Затем наши со Смоллом группы объединили усилия, чтобы установить, есть ли в зубчатой извилине какие-либо молекулярные дефекты, которых нет в энторинальной коре⁵². Для этого мы провели аутопсию мозга людей, умерших в возрасте от 40 до 90 лет и не страдавших болезнью Альцгеймера. Используя технологию Affymetrix GeneChip[64], которая позволила нам отследить изменения в экспрессии 23 тысяч генов, мы обнаружили 19 транскриптов генов, различающихся в зависимости от возраста добровольца. (Транскрипт представляет собой одноцепочечную молекулу РНК, образующуюся на первом этапе экспрессии гена.) Первое и самое серьезное изменение мы заметили в гене белка RbAp48[65]. Этот ген постепенно терял активность в зубчатой извилине престарелых добровольцев: его транскрипция с годами шла менее интенсивно, а значит, синтезировалось меньше белка RbAp48. Более того, это изменение затрагивало исключительно зубчатую извилину – не другие части гиппокампа и не энторинальную кору.

Белок RbAp48 оказался весьма любопытным. Он входит в состав CREB-комплекса – группы белков, которая запускает экспрессию генов, необходимых для перевода кратковременной памяти в долговременную.

Наконец, мы со Смоллом вернулись к мышам, чтобы проверить, снижается ли интенсивность синтеза белка RbAp48 в зубчатой извилине мышей по мере их старения. Оказалось, что да – и опять же исключительно в зубчатой извилине. Кроме того, мы выяснили, что выключение гена белка RbAp48 приводит к тому, что молодые мыши справляются с пространственными задачами не лучше старых. Стимуляция же экспрессии этого гена у старых мышей, напротив, избавляет их от возрастных проблем с памятью, и они выполняют задачи не хуже молодых сородичей.

А далее нас ждал сюрприз. Генетик Жерар Карсенти из Колумбийского университета ухватился за открытие, описавшее кость как эндокринный орган, производящий гормон остеокальцин. Карсенти обнаружил, что остеокальцин воздействует на множество органов и даже попадает в мозг, где способствует формированию пространственной памяти и обучению, влияя на производство серотонина, дофамина, ГАМК и других нейромедиаторов⁵³.

Мы с Карсенти объединили усилия, чтобы узнать, связан ли как-то остеокальцин с возрастным ухудшением памяти⁵⁴. Мой коллега Стилианос Космидис ввел остеокальцин в зубчатую извилину мышей и обнаружил, что это вылилось в повышение концентрации протеинкиназы А (ПКА), CREB и RbAp48 – белков, необходимых для формирования памяти. У мышей, которым не делали инъекций, концентрация белков CREB и RbAp48 была ниже. Любопытно, что введение остеокальцина старым мышам улучшало выполнение ими задач на память – например, распознавание новых объектов, – тех задач, которые с возрастом даются труднее. Остеокальцин фактически возвращал память старых мышей в состояние, свойственное молодым. Более того, он повышал и способность молодых мышей к обучению⁵⁴.

То, что с возрастом остеокальцина становится меньше и что он способен обращать возрастное ухудшение памяти у мышей, может дать еще одно объяснение благотворного влияния физической активности на стареющий человеческий мозг. Мы знаем, что по мере старения наша костная масса снижается, а вместе с ней снижается и выработка остеокальцина, что усугубляет возрастное ухудшение памяти у мышей, а возможно, и у человека. Мы также знаем, что интенсивные упражнения помогают наращивать костную массу. Следовательно, вполне вероятно, что выделяемый костями остеокальцин нейтрализует возрастной дефицит памяти не только у мышей, но и у людей.