Стремясь использовать обострение обстановки на южной границе Московского государства король, в сентябре 1517 г. двинул свою армию из Полоцка к Пскову. В состав ее входила и наемная пехота (жолнеры) под командованием пана Свирщовского. Отправляя войска в поход, Сигизмунд попытался усыпить бдительность Василия Ивановича, начав с ним переговоры о мире. С этой целью в Москву были направлены маршалок могилевский Ян Щит и писарь Богуш, задержанные в Дорогомилове до конца литовского наступления. Очень скоро выяснилась ошибочность решения о наступлении на Псковщину. Под стенами первой же небольшой русской крепости Опочки польско-литовская армия вынуждена была надолго остановиться, не решаясь оставить этот, обнесенный деревянными укреплениями, псковский пригород в своем тылу. Оборонял Опочку небольшой гарнизон под командованием Василия Михайловича Салтыкова-Морозова. Осада города, презрительно названного литовцами «свиным хлевом», затянулась, уничтожив главное преимущество литовского вторжения — внезапность. Острожский подошел к крепости 6 октября 1517 г., и после бомбардировки двинул войска на штурм, рассчитывая легко овладеть городом. Однако защитники Опочки упорно оборонялись и отразили плохо подготовленную литовскую атаку. По-видимому, тогда и был убит «ляцкий большой воевода» Сокол. Понеся огромные потери, Острожский не решился на повторный штурм и приступил к осаде, ожидая прибытия подкреплений и проломных пушек. Войска гетмана попытались овладеть другими псковскими пригородами, но спешившие на помощь Опочке русские рати разбили несколько литовских отрядов. Князь Александр Владимирович Ростовский разгромил 4-тысячную неприятельскую заставу, Иван Андреевич Черный Колычев уничтожил 2-тысячный литовский полк, а Иван Васильевич Ляцкий разбил два еще более крупных отряда противника — 6-тысячную заставу, стоявшую в 5 верстах от главного лагеря Острожского, а затем войско воеводы Черкаса Хрептова, шедшего на соединение с гетманом под Опочку. Русские захватили все бывшие у противника пушки и пищали и взяли в числе пленных самого воеводу Хрептова, его брата Мисюря, Ивана Зелепугу «и иных» литовских воинов.
Удачные действия русских воевод вынудили Острожского 18 октября 1517 г. начать поспешное отступление к своему рубежу, оставив под Опочкой «воинское устроение», в том числе осадную артиллерию.
Провал завоевательных планов Сигизмунда стал очевидным, однако переговоры, возобновившиеся между русскими и литовскими дипломатами (после победы под Опочкой 29 октября 1517 г. миссия Яна Щита и Богуша все же была принята великим князем), также зашли в тупик. Уступать требованиям послов и присоединившегося к ним в качестве посредника императорского посланника С. Герберштейна и возвращать Литве Смоленск Василий III не собирался. После провала переговоров возобновление войны оказалось неизбежным.
Первой нанесла удар русская сторона. В июне 1518 г. новгородские и псковские полки во главе с Василием Васильевичем Немым Шуйским и его младшим братом Иваном Васильевичем Шуйским выступили из Великих Лук. Перейдя границу, русское войско начало наступление на Полоцк — один из крупнейших городов Великого княжества Литовского, важнейший опорный пункт на его северо-восточном рубеже. Этот походе был предпринят в ответ на прошлогоднее нападение литовских отрядов на псковские пригороды. На других направлениях действовали войска Михаила Васильевича Горбатого, совершившие набег на Молодечно и окрестности Вильны, Семена Федоровича Курбского, ходившего с ратью к Минску, Слуцку и Могилеву, Андрея Дмитриевича Курбского и Андрея Борисовича Горбатого, отряды которых опустошили окрестности Витебска.
Однако под Полоцком русскую рать ждала неудача. Осада и артиллерийский обстрел этой мощной крепости не дали результата. Укрепления, усиленные в начале XVI в. устояли. Немаловажную роль в успешной обороне города сыграла построенная в 1501 г. прочная бревенчатая стена, тянувшаяся от правого берега Западной Двины до левого берега Полоты и прикрывавшая Великий посад с востока. Осада затягивалась, у стоявших под Полоцком новгородцев и псковичей стали заканчиваться припасы. Кроме того, подоспевшее литовское войско воеводы Волынца (по-видимому, Яна Боратынского) уничтожило переправившийся через реку Полоту на фуражировку большой русский отряд, вынудив Василия Шуйского снять осаду и уйти к своей границе. О неудачном нападении новгородской и псковской рати на Полоцк упоминал и С. Герберштейн, сильно преувеличивший размеры русского поражения.
В 1519 г. русские развернули наступление в глубь Литвы, к Орше, Молодечно, Могилеву, Минску, дойдя до Вильны. Помешать этим действиям литовцы не могли. Почти одновременно в южные районы Великого княжества Литовского и Польши началось вторжение 40-тысячной татарской армии Богатыр-Салтана. 2 августа 1519 г. в сражении под Соколом ею было разбито 20-тысячное войско гетмана К. И. Острожского.