Весной 1538 г. по полой воде планировался поход русских войск на Казань. Однако в марте, под давлением Крыма, московские власти начали с Казанью переговоры о мире, тянувшиеся до осени 1539 г., когда Сафа-Гирей неожиданно возобновил военные действия, напав на Муром. Его армия, усиленная крымскими и ногайскими отрядами, разорила муромские и нижегородские селенья, отступив затем на свою территорию. Одновременно войско князя Чуры Нарыкова опустошило окрестности Галича и, уничтожив Жиланский городок, двинулось на костромские места. Направленные под Кострому русские полки вступили на Плесе в упорное сражение с татарами. Ценой больших потерь (среди убитых были четыре московских воеводы), русские смогли обратить казанцев в бегство и освободить всех захваченных ими пленных. В 1540 г. 8-тысячное войско Чуры Нарыкова вновь воевало костромские места. «На Солдоге» татары были настигнуты ратью воевод А. И. Холмского и А. Б. Горбатого, однако смогли отбиться и уйти. В бою погибли русские воеводы — князья Борис Сисеев и Василий Кожин-Замытский.
18 декабря 1540 г. 30-тысячное казанское войско, усиленное крымскими и ногайскими отрядами во главе с Сафа-Гиреем, вновь появилось под стенами Мурома. Осада продолжалась два дня. Русский гарнизон в очередной раз отстоял город, но врагу удалось захватить большой полон, частично отбитый пришедшими на помощь касимовскими татарами Шах-Али. Узнав о приближении из Владимира стоявших там великокняжеских полков, Сафа-Гирей отступил, разорив все окрестные селения, и, частично, владимирские и нижегородские места.
Военные действия чередовались с мирными переговорами, в ходе которых лукавый Сафа-Гирей пытался избежать ответных ударов со стороны московских властей, а затем вновь совершал нападения на русские земли. Боярское правительство, разочаровавшись в малоэффективной борьбе с внезапными набегами казанских отрядов, преследование которых затрудняла огромная площадь лесных массивов, сделало ставку на устранение главной причины продолжающегося конфликта — крымского засилья в Казани — руками самих казанцев. С этой целью начался поиск контактов с внутренней казанской оппозицией, недовольной действиями хана, окружившего себя советниками исключительно из «крымских людей». Неудачный поход русского войска 1545 г. еще больше обострил ситуацию[16]
. Сафа-Гирей «почал на князей неверку дръжати», обвинил многих из них в пособничестве русским и начал казнить. Одной из первых была убита царевна Ковгар-Шад, погибли другие видные князья и мурзы. Страх за свою жизнь вынудил казанскую знать выступить против хана. В январе 1546 г. в Казани вспыхнуло мощное антикрымское восстание. Сафа-Гирей был низложен и бежал в Ногайскую орду. Временное правительство во главе с Чурой Нарыковым, Беюрган-Сеитом и князем Кадышем пригласило на ханский престол московского ставленника Шах-Али, но отказались впустить в город прибывший с ним 4-тысячный русский отряд. Вместе с ханом в Казань было допущено всего 100 касимовских татар. Положение Шах-Али и поддержавших его князей было очень непрочным из-за непопулярности нового хана в среде простого народа. На престоле Шах-Али смог продержаться всего месяц. Воспользовавшись помощью ногайских мурз, Сафа-Гирей вновь захватил власть над Казанской землей. Немедленно возобновилась война с Россией, которую не прекратила даже смерть этого хана, последовавшая в марте 1549 г.