Успешное отражение нашествия 1541 г. ознаменовало собой закрепление новой линии русской обороны на юге. Старый оборонительный рубеж по берегам рек Оки и Угры — надежный, но слишком удаленный от новых границ — с этих пор становится резервной, тыловой позицией. Новый фронт проходил теперь гораздо южнее по черте: Козельск — Одоев — Крапивна — Тула — Зарайск — Переяславль-Рязанский, с вынесенными вперед «в Поле» городом Пронском и «поставленным» позднее в 1551 г. городом Михайловом.
После «царева приходу» 1541 г. набеги крымских отрядов совершались в основном на менее укрепленные северские и рязанские места. В марте 1542 г. «царевич» Эмин-Гирей, воевал на Северщине, «с многими людьми» он приходил к Путивлю, Стародубу и Новгороду-Северскому. В августе того же года татарские мурзы во время внезапного нападения захватили большой полон в рязанских местах (между Переяславлем-Рязанским и Зарайском). Им удалось увести его в свои улусы, несмотря на энергичное преследование шедших за ними вдогонку, до реки Мечи, великокняжеских воевод. Набеги происходили и в последующие годы (так, в декабре 1544 г. напавший «безвестно» тот же Эмин-Гирей сумел «попленить многих людей» в белевских и одоевских местах), однако, большой угрозы русскому порубежью они уже не несли.
Изучение русских войн второй половины XV — начала XVI в. с Казанским и Крымским ханствами, Швецией, Ливонским орденом и Литвой показало, что в ходе этих вооруженных конфликтов Московское государство смогло добиться значительных успехов и укрепить свои международные позиции. Первоначальным успехам Москвы способствовало сближение с Крымом. В союзе с ханом Менгли-Гиреем великому князю Ивану III удалось разгромить враждебную им Большую орду (Улуг Улус), в 1487 г. с помощью русских полков на казанский престол взошел союзник московского государя Мухаммед-Эмин, стабилизировались карельские, новгородские и псковские рубежи. Все это позволило Ивану III развернуть настоящее наступление на западном и юго-западном направлениях, присоединить к своему государству не только спорные земли князей Новосильских, но и верховские, черниговские, новгород-северские и некоторые другие порубежные волости и города (Вязьму, Белую, Торопец, Дорогобуж). Аннулированными оказались старые права литовских князей на Новгород, Великие Луки и Ржевские волости, на сторону усиливающейся Москвы, невзирая на подтвержденный обеими сторонами соответствующий запрет 1494 г., переходят со своими земельными владениями все новые представители литовско-русской знати. Василий III продолжил политику отца и открыто объявил, что Вильна «неправдою» держит их «отчину» — Киев, Полоцк и другие города Русской земли. Требование о возвращении этих территорий становится непременным условием в «запросах» московских послов, парализующим встречные претензии литовской дипломатии.
Подкрепляя свои декларации военной силой, московские государи во время частых военных столкновений этого периода отвоевали у Великого княжества Литовского почти все левобережье Днепра. Отряды русских воевод достигали окрестностей Орши, Витебска, Полоцка, Минска, во время мятежа Глинских 1507–1508 гг. войска этих князей, усиленные московскими полками, доходили почти до Вильны, действовали за Клецком и под Слонимом. Разорение значительной части территории подрывало военный и экономический потенциал Великого княжества Литовского, вынуждая Ягеллонов искать союзников в непрекращающейся борьбе с Московским государством. Несомненным успехом их дипломатии стало вовлечение в это противостояние военных сил татарских ханств. Однако разрывая русско-крымский союз, власти этого государства руководствовались в первую очередь не литовскими, а своими собственными интересами.