Военные действия шли и на крымском рубеже, где редкий год обходился без новых татарских нападений. В 1533 г. после опустошительного набега на Рязань войск Ислам-Гирея и Сафа-Гирея русское правительство попыталось использовать в своих интересах начавшиеся в Крыму раздоры между Сагиб-Гиреем и Ислам-Гиреем. Ставка была сделана на победу последнего. Действительно, победив в междоусобной борьбе, Ислам-Гирей заключил с Москвой союзное соглашение, однако нападения отдельных татарских отрядов на русские «украйны» не прекращались. В 1534 г., еще до ссоры Сагиб-Гирея и Ислам-Гирея, «татары, азовцы и крымцы, многие люди» совершили нападение на рязанские земли лежавшие на реке Проне. Хорошо известная московским властям «шатость» Ислам-Гирея, охотно, за большие поминки обещавшего России дружбу и союз, но не смевшего останавливать крымских мурз, ходивших воевать русские земли, вынуждала бояр по-прежнему беречься неожиданного нападения с юга. В городах, расположенных по крымскому рубежу, стояли многочисленные московские войска, что негативным образом сказывалось на ходе шедшей тогда русско-литовской войны 1534–1537 гг. Длительная осада и захват Стародуба армией гетмана Юрия Радзивилла стали возможными из-за неожиданного крымского нападения. 18 августа 1835 г. начался большой набег на Рязанскую землю войска Чамаш-мурзы, разорившего русские селения «на Смедве и на Безпуте». Южная граница была прикрыта слабо, дозорная служба не смогла обнаружить приближения неприятельского войска и «великому князю вести не учинилося». Русскому командованию пришлось срочно возвращать назад полки, которых перед этим сняли с «берега» и направили осажденному польско-литовской армией Стародубу. С большим опозданием эта рать вновь вышла к Оке.
Сразу же, как и в 1533 г., за Оку были высланы «лехкие воеводы» Роман Иванович Одоевский, Иван Иванович Хабаров, Дмитрий Андреевич и Петр Андреевич Куракины, Михаил Друцкий. Их полки вынудили татар отойти в степь. Однако крымцы не ушли в свои улусы, а стали «на Поле». Копившиеся там неприятельские отряды насчитывали большое количество воинов. По летописным записям татары: «въевав, из украины великого князя пошли и, отошед от Рязани за три днища, стали на Поле», то князь великий воеводам своим не велел за ними ходить того ради, понеже множьство людей татарских, а велел въеводам стояти у Оки-рекы на берегу». Присутствие у русской границы большого крымского войска не только помешало оказать действенную помощь осажденному Стародубу, но и сорвало готовившийся поход к Вильне. Все свободные московские полки вынуждены были беречь южные рубежи страны. Вскоре после окончания военной тревоги этого лета, московское правительство поспешило восстановить на опасном месте старинный рязанский город Пронск. Решение о начале строительства здесь новой крепости было принято 10 сентября 1535 г.
Как бы ни был вероломен и непостоянен «союзник» Москвы Ислам-Гирей, но смерть, этого хана, погибшего во время нападения ногайского войска, действовавшего по указанию Сагиб-Гирея, несомненно, еще больше ухудшила русско-крымские отношения. Из года в год московские власти выводили на «берег» и в города «от Поля» многотысячные полки, находившиеся в постоянной готовности дать отпор вторгшимся в русские пределы татарским ордам.
Повышенное внимание правительства к защите южного рубежа дало положительные результаты. Неудачей закончились нападения крымцев на белевские и рязанские места в 1536 г., тульские и одоевские места в 1537 г. Это заставило вернувшего себе власть над Крымом хана Сагиб-Гирея начать переговоры с Москвой. Они завершились в сентябре 1539 г. подписанием мира между двумя государствами. Впрочем, крымские «царевичи» и мурзы не считались с принятыми ханом обязательствами и продолжали совершать набеги на Русь. Так, уже в октябре 1539 г. отряды «царевича» Эмин-Гирея (Амина), сына Сагиб-Гирея, прорвались в окрестности Каширы. Дойдя до реки Оки восточнее этого города, татары захватили там большой полон и безнаказанно ушли назад.
Хрупкий мир продержался до осени 1540 г. Причиной начала новой войны стало обострение русско-казанских отношений. Узнав о выступлении московского войска в новый поход на Казань (об этом сообщил крымскому хану его гонец Азифергат, выехавший из русской столицы 8 мая 1541 г. и лично видевший отправлявшиеся на войну войска), Сагиб-Гирей решил воспользоваться удачным стечением обстоятельств и нанести решающий удар по Москве. Для участия в походе на Русь он испросил помощи у турецкого султана и получил ее в начале лета 1541 г. Так начали воплощаться в жизнь воинственные намерения крымского хана, о которых он еще в 1540 г. сообщал польскому королю через посредство Семена Бельского. Сигизмунд I не скрывал своей радости, узнав, что вместо задуманного вторжения на литовские земли Сагиб-Гирей хочет напасть на Россию.