Будучи студентом, В. Леонтьев начал заниматься самостоятельными исследованиями, перевел книгу о стабилизации немецкой марки, вызвавшую большой интерес в Советской России, которая переживала сильнейшую инфляцию. В 1925 г., после успешного окончания университета и получения диплома экономиста, В. Леонтьев обратился за разрешением выехать в Берлин для лечения и продолжения обучения. В том же 1925 г. он опубликовал статью о первом балансе народного хозяйства СССР за 1923–1924 гг. Эта выдающаяся работа советских статистиков, включавшая и таблицу межотраслевых связей, предварила мощное проблемно-методологическое направление – межотраслевой анализ (inputoutput analysis), развитый впоследствии В. Леонтьевым. Первая статья В. Леонтьева вышла сначала в Германии, и почти сразу же ее перевод был опубликован в советском журнале «Плановое хозяйство».
В Берлинском университете В. Леонтьев стал ассистентом профессора Вернера Зомбарта – экономиста с мировым именем, социолога, историка с неординарной творческой биографией. Он тесно сошелся с Владиславом Борткевичем, выходцем из России, крупным экономистом-математиком и статистиком. Диссертация В. Леонтьева, за которую он в 1928 г. получил степень доктора философии, содержала анализ цикличности экономических потоков. Став сотрудником института экономики при Кильском университете, он опубликовал работы по проблемам экономической концентрации, статистического анализа спроса и предложения.
Далее последовало предложение от китайского посла в Берлине приехать в Китай на работу в качестве советника министра железных дорог. Его задачей было проектирование системы путей сообщения и рационализация грузоперевозок. (Спустя полвека он возьмется за аналогичную проблему по просьбе правительства Италии.)
После года работы в Китае В. Леонтьев возвратился в Киль. Здесь его ожидало приглашение в Национальное бюро экономических исследований США. В. Леонтьев едет в Америку. Начинается определяющий этап его научной карьеры. Через несколько месяцев он принял приглашение экономического факультета знаменитого Гарвардского университета, где и проработал 44 года.
Работая в Германии, Китае, США, В. Леонтьев оставался гражданином СССР. В 30-х гг. ему предлагали вернуться в СССР, но информация, которую он получал от отца и из других источников, свидетельствовала, что такой шаг чрезвычайно опасен. Тогда В. Леонтьев обращается в ЦИК СССР с просьбой о выходе из советского гражданства. Его просьба была удовлетворена, и спустя некоторое время В. Леонтьев стал гражданином США. Жизнь показала, что он сохранил доброе отношение к Родине, доказав это своими поступками.
В Гарвардском университете В. Леонтьев делает заявку на исследование с целью построения таблицы «затраты-выпуск» для США. Комитет, распределяющий финансы, полагает это утопической затеей, но все же выделяет небольшую сумму для одного технического сотрудника. В. Леонтьев приступает к реализации своего главного научного замысла. Он проводит огромную работу по сбору данных о затратах на производство, потоках товаров, распределении доходов, структуре потребления и инвестиций и т. д., используя различные статистические переписи, запрашивая правительственные службы, частные фирмы, банки. Результатом этой работы стала 44-отраслевая таблица «затраты-выпуск» США за 1919 г. На ее основе В. Леонтьев впервые в мире проводит расчеты по системе уравнений межотраслевых связей, определяет полные народнохозяйственные затраты.
Имевшиеся тогда вычислительные устройства позволяли решать системы, содержащие не более 10 линейных уравнений; поэтому В. Леонтьеву пришлось агрегировать исходную 44-отраслевую таблицу в матрицу 10x10. Он налаживает контакты с создателями новых вычислительных машин, специалистами по вычислительной математике, ставит перед ними пока неподъемные, но перспективные задачи. Так будет на протяжении полувека. Пройдет эра механических, затем электрических вычислительных машин, сменится несколько поколений электронных компьютеров, а В. Леонтьев всегда будет в числе первых экономистов, использующих новинки вычислительной техники. В 1980 г. корпорация «Контрол Дэйта» предоставила В. Леонтьеву свой новейший суперкомпьютер для выполнения детальных межотраслевых прогнозов.
Вместе с группой сотрудников В. Леонтьев завершил работу над балансом США за 1929 г. и в 1941 г. выпустил книгу «Структура американской экономики. 1919–1929», признанную впоследствии классической.