В то время когда Филипп был сосредоточен на союзе с Карфагеном и войне против Рима, другой эллинистический лидер раздвигал свои границы и расширял империю. Антиох III из царства Селевкидов уже был назван греками Великим, так же как называли Александра. Его армия продвигалась по Малой Азии, захватывая города-государства на своем пути и превращая их в вассальные города-царства. Между тем в эллинистической империи Египта на троне находился юный царь Птолемей V, и ситуация была опасной. Антиох не мог упустить возможности контролировать Египет, поэтому он стремился заключить договор с Филиппом и оказать ему помощь в завоевании египетских земель. Филипп, вероятно успокоенный, что Антиох не имеет в поле зрения Македонию, принял договор, и они согласились разделить Египет между собой.
На монете изображена голова Птолемея V Эпифана, 210 г. до н.э. Птолемей V был пятым правителем династии Птолемеев, став царем в возрасте пяти лет после смерти отца и убийства матери. Церемонии, совершенные во время коронации молодого царя, детально описаны на трех языках Розеттского камня. Птолемей V вступил в брак с Клеопатрой I и погиб в возрасте 28 лет в битве против мятежников.
Антиох повернул в сторону Келесирии, в то время как римское присутствие на западе заставило Филиппа обратить свое внимание на восток к Фракии и землям Птолемея на Эгейском море. В 201 г. до н.э. Филипп с войсками переправился через Геллеспонт, намереваясь завоевать Карию. Он был отброшен назад союзом Пергама, Родоса и Афин, которые затем отправили посольство в Рим с жалобой на военные действия Филиппа и просьбой о римской помощи в борьбе против него. В ответ Рим отправил послов к Филиппу и Антиоху с требованием прекратить военную кампанию, а Македонии стать римской провинцией под началом Публия Сульпиция Гальбы Максима.
Хотя Рим был мало заинтересован в греческих территориях, он хотел быть уверенным, что эллинистические царства не объединятся против Рима. Таким образом, в интересах Рима было остановить любую слишком усилившуюся империю. Хотя сенат был осторожен в отношении войны, особенно когда римские людские ресурсы были истощены в ходе непрерывных войн с Карфагеном, Гальба настойчиво стремился к своей цели. Возможно, им двигало также желание преподать урок Филиппу за его нелепый союз с величайшим врагом Рима того времени - Ганнибалом. Первый ультиматум, посланный Филиппу в 200 г. до н.э., был проигнорирован, так как Филипп поспешно вторгся в Аттику и напал на города во Фракии. Грубость второго послания так разгневала Филиппа, что он прервал краткие переговоры и возобновил военные действия, положив начало Второй Македонской войне.
Порвав связи с большинством соседних эллинистических государств, Филипп оказался в уязвимой позиции по отношению к Риму. Не только потому, что у него оставалось немного союзников, но у него было много врагов, которые не колебались в стремлении поддержать римское наступление на Македонию. В 199 г. до н.э.
Гальба одержал несколько небольших побед над македонянами, но, что было еще важнее, и над Ахейским союзом. Ахейцы и этолийцы обещали свою поддержку Риму. К 198 г. до н.э. консулом в Македонии был молодой человек лет 30 по имени Тит Квинкций Фламинин.
Он отправился в Грецию, чтобы провести переговоры о мирных условиях с Филиппом, который предложил отказаться от всех земель, захваченных начиная с 200 г. до н.э., и выплатить контрибуцию. Это было недостаточно для Фламинина, потребовавшего, чтобы Филипп отказался от всех греческих земель, включая Фессалию, которая находилась под властью Македонии с середины IV в. до н.э. Филипп отказался признать эти условия, так как в действительности они означали полный отказ от власти. Фламинин выступил в Фессалию с двумя легионами, включая легион из Канн, который сражался против Карфагена в течение 14 лет и все это время не был дома. Фламинин также собрал подкрепление из воевавших греческих государств, включая 6000 этолийцев. Две армии встретились на поле боя при Киноскефалах (197 г. до н.э.).