Он быстро делал партийную карьеру. В ноябре 1919 года командирован в Туркестан. С лета 1920 — член Туркбюро ЦК РКП(б). В марте 1921 содокладчик И. Сталина на X съезде РКП(б) по национальному вопросу. В 1922–1924 годах — член Исполкома Коминтерна. Заведующий Восточным отделом и секретарь Исполкома Коминтерна в Ленинградском обкоме партии, редактор «Ленинградской правды». Кандидат в члены ЦК партии (1921–1923 и 1924–1925).
Г.И. Сафаров
Возможно, он пережил бы Сталина, если бы во внутрипартийной борьбе не поддерживал Зиновьева. С 1925 года он принадлежал к новой (ленинградской), а с 1926 года — к объединённой оппозиции. В 1926 году назначен 1-м секретарём полпредства в Китае, написал письмо в Политбюро, в котором охарактеризовал назначение как ссылку. В 1927 году был переведен в торговое представительство СССР в Турции, — отказался выехать, расценив это как ссылку за принадлежность к оппозиции, с ним солидаризировались Л.Д. Троцкий, Г.Е. Зиновьев и И.Т. Смилга.
18 декабря 1927 был исключён из ВКП(б), арестован и выслан в Ачинск. После подачи заявления об отходе от оппозиции 9 ноября 1928 был восстановлен в ВКП(б). С 1930 года и до декабря 1934— вновь заведующий Восточным отделом Исполкома Коминтерна 25 декабря 1934, после убийства С.М. Кирова, арестован в рамках дел «Кировского потока». 16 января 1935 года был осуждён на 2 года ссылки по так называемому делу «ленинградской контрреволюционной зиновьевской группы Сафарова, Залуцкого и других».
16.12.1936 Сафаров был вновь арестован. 21 декабря Особым совещанием при НКВД СССР за «контрреволюционную троцкистскую деятельность» (КРТД) был приговорён к 5 годам лишения свободы. Наказание с 15 января 1937 г. отбывал в Воркуте. Была репрессирована и его семья.
Сафаров много знал и охотно делился своими знаниями с чекистами. Когда он стал стукачом, установить сложно, но в справке по его делу, подготовленной 16 октября 1961 года ответственным контролёром КПК при ЦК КПСС и военным прокурором ГВП, отмечалось: «Особо необходимо остановиться на показаниях Сафарова. На неоднократных допросах в процессе предварительного следствия по настоящему делу Сафаров назвал 111 человек— Зиновьева, Каменева и многих других бывших участников оппозиции, а также лиц, которым Сафаров приписывал участие в оппозиции. Не приводя конкретных фактов, которые бы могли быть положены в основу обвинения названных им лиц в антисоветской деятельности, Сафаров приписывал им проведение таковой и каждому из них дал отрицательную политическую характеристику… Впоследствии, в 1938–1940 годах, в период пребывания в местах лишения свободы, Сафаров использовался в качестве свидетеля-провокатора и по заданию работников органов госбезопасности, а также и по своей инициативе давал… показания на многочисленных лиц… В заявлении от 10 сентября 1941 года Сафаров сообщал наркому госбезопасности Меркулову, что он в продолжение свыше двух лет “неукоснительно выполнял задания следственной части по борьбе с врагами”. В другом заявлении, на имя Берия, Сафаров указывал, что он ещё может быть “чем-либо полезным НКВД”, просил возобновить выдачу ему дополнительного питания и денег…»