Полоцк пал к ногам Ивана Васильевича. В городе была взята богатая добыча. Он на 16 лет стал частью Московского государства. Иван IV добавил к своему титулу слова «великий князь полоцкий». Государь оставил там значительный русский гарнизон во главе с воеводами-ветеранами — князьями П. И. Шуйским, П. С. Серебряным и В. С. Серебряным, повелев возвести новые, более мощные укрепления. Полоцкая шляхта, а потом и мещане отправились под охраной в Москву. Впоследствии часть полоцких шляхтичей обменяли на русских пленников, другую же часть отдали за выкуп — обычная для войн того времени практика. После сдачи Полоцка, очевидно, в ходе разграбления его войсками победителя, пострадало католическое духовенство. Были также казнены несколько представителей иудейской общины, отказавшихся принимать крещение.
Иван Васильевич отправил было татар в направлении Вильно — развивать успех «Полоцкого взятия». Однако боевые действия вскоре прекратились: литовцы запросили перемирия и получили его. Для Великого княжества Литовского падение Полоцка было подобно грому среди ясного неба. Известия об успехе Ивана IV прокатились по половине Европы, вызывая тревогу. В России полоцкую победу долго помнили и гордились ею. Известия об успехе 1563 года вошли во многие летописи, в том числе и краткие летописцы.
Однако Иван IV недолго радовался большому успеху. 1564 год крепко подпортил впечатление и от Полоцка, и от всей войны, начавшейся столь удачно.
Русский корпус, двинувшийся в пределы Литовской Руси, был разбит на реке Уле (январь 1564 года). Разгром вышел ужасный, потери оказались очень велики. Командующий соединением князь Петр Иванович Шуйский погиб. Воевод Захария Ивановича Очина-Плещеева и князя Ивана Петровича Охлябинина литовцы пленили.
В апреле того же года на сторону Литвы перебежал один из видных московских воевод, родовитый аристократ князь Андрей Михайлович Курбский. Подобное случалось и раньше, но столь высокопоставленный полководец оказывался в стане противника весьма редко. Позднее Курбский принимал участие в Ливонской войне на стороне врага и вторгался с иноземными полками на территорию Московского государства.
Прославился князь Курбский не столько военными достижениями и не столько даже предательством, сколько литературным творчеством. Будучи уже в Литве, он написал несколько посланий Ивану IV, а также значительное историческое произведение — «Историю о великом князе Московском». В посланиях князь Курбский оправдывал свое бегство и укорял Ивана IV в суровом отношении к знати — опоре трона, по его выражению. Царь отвечал ему, с гневом обрушиваясь и на самого изменника, и на весь строй жизни русской знати, слишком своевольной и всеми силами избегающей честной службы. Измену государю Иван Васильевич приравнял к измене Богу, поскольку власть государева — от Бога. Обе стороны щедры на злобные и несправедливые обвинения. Ведь не кто иной, как русская знать, была главной военно-административной силой России, и не кто иной, как государи московские, вели ее от успеха к успеху. Но Курбский в своих посланиях показывает худшие, наименее полезные для страны качества аристократии, а государь Иван IV, желая выступить как мудрый самодержец, демонстрирует черты злого нервного деспота. Поистине спорщики соревнуются в низости характера! Впрочем, историки видели в переписке князя Курбского и Ивана Грозного, помимо буквального смысла, еще и философский: Россия наполнилась блестящими себялюбцами, вроде князя Андрея; им представлялось, что не служба их Богу и государю, а одни только их личности должны иметь высокую цену. Смута — вот к чему приводили их усилия; в ответ на их деяния в Русской земле явился бич Божий — кровавый и немилосердный монарх Иван Грозный. Смуты он допустил немного, но «кровопускание», им произведенное, чрезвычайно ослабило страну. В знаменитой переписке содержатся свидетельства глубокой несправедливости и эгоизма обеих позиций. Единство, возвысившее страну при Иване III, Василии III и в начале царствования Ивана IV, уходило в прошлое. Теперь его нелегко будет вернуть. Словно само время переломилось, и движение Русской цивилизации достигло пика; теперь началось движение по нисходящей…
В том же 1564 году воевод стародубских заподозрили в сговоре с целью передать город великому князю Литовскому; дело кончилось для них казнями. Литовские войска вторглись на собственно русские территории. Осенью крымцы совершили опустошительный набег на рязанские земли.