В 1721 г. высочайшим указом был принят «Духовный регламент», учредивший вместо патриаршества новый коллегиальный орган церковного управления — Духовную коллегию, названную позднее Святейшим Правительствующим Синодом. Наступил Синодальный период в истории Русской Церкви (1721–1917 гг.). Члены Синода назначались государем и подчинялись непосредственно ему. В 1722 г. была введена должность обер-прокурора Святейшего Синода. Таким образом, церковь была полностью подчинена светской власти.
При Екатерине II в 1764 г. была проведена секуляризация церковных земель, в результате которой церковь лишилась значительной части своих владений. Для церковных служителей были установлены штатные оклады, выплачиваемые из государственной казны. В России резко сократилось число монастырей и монашествующих. В то же время был принят ряд мер, направленных на улучшение положения приходского духовенства.
В начале правления Александра I интересы Православной Церкви продолжали ущемляться. В 1817–1824 гг. существовало Министерство духовных дел и народного просвещения, подчинившее себе Синод. Глава министерства А.Н. Голицын, поклонник мистицизма и некоего «универсального единого христианства», поддерживал распространение иных религий и запрещал защиту православия. Только после настоятельных протестов православных иерархов министерство было закрыто, а Голицын уволен от должности.
При императоре Николае I традиционно значительная роль Русской Церкви в политической и общественной жизни России постепенно возвращалась. В нач. 1830-х гг. было официально провозглашено, что основы русского государственного строя покоятся на трех началах: Самодержавии, Православии, Народности (позднее это учение стали называть «теорией официальной народности»). Традиционную православную веру защищал Свод законов Российской империи (1833 г.). В правление Николая I государственная власть приняла меры, улучшившие материальное положение монастырей и сельских приходов. Важной особенностью политики Православной Церкви этого времени была борьба против различных сект.
В годы царствования Александра II и Александра III значение Русской Церкви продолжало увеличиваться. Особую роль в этом сыграл К.П. Победоносцев, обер-прокурор Синода в 1880–1905 гг. Выросло число храмов и монастырей, значительно оживилось духовное образование, увеличилось число изданий духовно-нравственной литературы. Тем не менее, церковь по-прежнему подчинялась светской государственной власти.
В 18–19 вв. Русская Православная Церковь делилась на епархии, число которых постоянно возрастало. К кон. 19 в. существовало 65 епархий. Во главе епархий стояли митрополиты, архиепископы или епископы. В 1744 г. для управления епархиальными делами были созданы консистории (духовные управления). С кон. 18 в. епархии делились на три категории — I, II и III класса. В 1867 г. классы епархий были отменены.
В 1800 г. военное духовенство перестало подчиняться епархиальному начальству, а для управления им учредили должность постоянного обер-священника армии и флота. В 1858 г. обер-священники были переименованы в главных священников. В 1890 г. введена должность протопресвитера военного и морского духовенства, который возглавил управление духовной жизнью русской армии и флота.
В 18 в. складывается система духовного образования в России. К нач. 19 в. существовало 4 духовных академии, 36 семинарий и 115 низших училищ. В 1808 г. была проведена реформа духовного образования. Начальное образование можно было получить в приходских и уездных училищах, среднее — в семинариях (по одной на епархию), высшее — в академиях. В 1867–1869 и 1884 гг. проводились новые реформы духовных школ.
Несмотря на сложные отношения со светской властью, на широкое распространение светского и атеистического мировоззрения, Русская Православная Церковь в Синодальный период своей истории продолжала уделять большое внимание духовному просвещению народа. В 18–19 вв. особенно прославились такие духовные пастыри, как митрополиты Тихон Задонский, Платон (Левшин), Филарет (Дроздов), Игнатий Брянчанинов, Феофан Затворник. В монашеской жизни возрождается старчество, связанное с именами Паисия Величковского, Амвросия Оптинского и других оптинских старцев, а также Серафима Саровского и др.
Особое значение уделялось миссионерской деятельности на окраинах страны — от Польши и Прибалтики на западе до Аляски и Калифорнии на востоке, от Мурманска и Чукотки на севере до Причерноморья, Кавказа, Средней Азии и Китая на юге. Имена Николая, архиепископа Японского, Германа Аляскинского, архимандрита Макария Глухарева, апостола Алтайского края, Иннокентия (Попова-Вениаминова) и многих других входят в число величайших просветителей христианского мира. Во 2-й пол. 19 в. было создано Православное миссионерское общество.