К этому моменту Василию III было 27 лет, и он был женат на Саломее Сабуровой, принадлежавшей к московскому боярскому роду татарского происхождения. Брак был заключен в 1504 году, после неудачных попыток заполучить в жены иностранную принцессу. Среди внешнеполитических проблем, занимавших вновь вступившего на престол великого князя, на первом месте стояли отношения с Казанью, с которой после неудавшегося нападения было заключено перемирие. Александр, великий князь литовский и король польский, надеялся после смерти Ивана III освободиться от давления восточного соседа. Он решился на нападение, которое, по-видимому, преследовало единственную цель: освободить Дмитрия, внука Ивана III и племянника своей супруги Елены — она была дочерью Ивана от первого брака с тверской принцессой и поэтому находилась в очень теплых отношениях с удерживаемым в заточении Дмитрием, — и в случае, если попытка свержения Василия III увенчается успехом, вернуть литовские земли, отошедшие к Москве. План остался неосуществленным, ибо магистр Ливонского ордена Вольтер фон Плеттенберг отказался принимать в нем участие, а великокняжеская рада (объединение советников) согласилась на его проведение весьма неохотно. Александр умер в августе 1506 года, и правление Польшей и Литвой перешло к младшему из его братьев Сигизмунду I (1506–1548). Однако теперь Василий III заявлял о своих притязаниях на всю Литву целиком, и в Литве нашлись силы, на которые он смог опереться. Во главе их стоял близкий друг покойного Александра, князь Михаил Глинский, объездивший многие страны и получивший классическое образование. Его позиция встречала враждебное отношение со стороны рады. Сигизмунд, побуждаемый радой, вновь вынашивал план нападения на Москву, каковое и произошло в 1507 году. К этому времени Глинский установил связи с Кремлем и предпринял попытку организации восстания православных восточных славян против Сигизмунда I. Предприятие не увенчалось успехом. Глинский, его семья и сторонники перешли на сторону Москвы и поступили на службу к Василию. Война не принесла Сигизмунду существенных результатов, но, тем не менее, благодаря перемирию 1508 года было на некоторое время остановлено продвижение москвитян на запад.
Василий воспользовался периодом мира с востоком и западом для того, чтобы уничтожить небольшую Псковскую республику. Он действовал так, как его отец в Новгороде. Вначале был снят вечевой колокол. Затем Василий торжественно вошел в город (1510 год). Псков и его земли перешли в подчинение Москве, представители верхних слоев населения выселены и частично заменены московскими семьями, которые разместились в центре города. Одновременно были усилены укрепления, поскольку город находился непосредственно на ливонской границе. Это расширение границ Москвы заставило Сигизмунда I польского и литовского вновь, как и в 1507 году, заключить союз против Москвы с крымским ханом. В 1512 году между соседями разразилась новая война, и в 1514-м Василию III удалось завоевать и удержать за собой город и крепость Смоленск на Днепре, несмотря на то, что немного позже, 8 сентября 1514 года, москвитяне потерпели тяжелое поражение под Оршей. И в Смоленске великий князь московский выселил непокорных ему жителей и заменил их москвитянами. Война продолжалась еще в течение нескольких лет, но ни одна из сторон не одержала решительной победы. Только в 1522 году было заключено перемирие, рассчитанное вначале на пять лет, в результате которого граница 1508 года была в значительной степени восстановлена, однако Смоленск остался в руках Москвы. Попытки Василия выйти из затруднительного положения с помощью конкретных договоренностей с императором Максимилианом, магистром Ливонского ордена, герцогом Альбрехтом фон Бранденбург-Ансбахом, с Ганзой, которые принесли бы ему облегчение, потерпели неудачу. На «Венском конгрессе» 1515 года император пришел к соглашению с Ягеллонами. Посол императора Сигизмунд фон Герберштейн, который в 1516 году прибыл в Москву и воспоминания которого стали источником многих ценных сведений, теперь взял на себя посредничество, которое, однако, успеха не имело. Преемник Максимилиана Карл V, вступивший на престол в июне 1519 года, взял посредничество на себя, и в конце концов оно привело к прямым переговорам и заключению мира между соседями. Впрочем, Василий III был разочарован тем, что император больше не поддерживал его. Когда польско-литовское государство принудило магистра Ливонского ордена поставить Пруссию в ленную зависимость от Польши, а Сигизмунд сделал своего племянника Альбрехта фон Бранденбурга первым герцогом секуляризованных земель Ордена, Василий III с тревогой заметил, что власть польско-литовского государства возросла, а в 1529 году оно присоединило к себе последние остатки земель ленного герцогства Мазовии. Поэтому он согласился продлить заключенное в 1522 году перемирие лишь до Рождества 1533 года.