Власть взял в свои руки совет регентства во главе с великой княгиней Еленой. Он продолжал внутренний и внешнеполитический курс Василия III, однако имели место и некоторые значительные изменения. Прежде всего, митрополит совместно с боярской думой способствовал освобождению князей Ивана и Андрея Шуйских, заключенных в тюрьму еще при Василии. Никто не мог предположить, что эти двое, а также их родные и сторонники составят клику, которая вскоре будет играть значительную роль на политической арене и в ходе последующих десятилетий принесет Москве немало бед. В то время как митрополит, решившись на подобную меру, надеялся обеспечить правительству и малолетнему великому князю поддержку со стороны всех существовавших в государстве сил, оба князя Шуйских немедленно после освобождения начали плести интриги, в которые втянули деверя регентши, князя Юрия. Андрей Михайлович Шуйский проговорился о состоявшемся заговоре великой княгине Елене в надежде завоевать этим ее доверие. Попытка не увенчалась успехом, и Андрей Шуйский был вновь заключен в тюрьму. Это была не единственная интрига при великокняжеском дворе. Различные боярские группировки враждовали между собой, а все вместе пытались поколебать позиции Михаила Глинского, ставшего наиболее влиятельным государственным деятелем. Одному из них, князю Овчине-Телепневу-Оболенскому, удалось приблизиться к великой княгине и завоевать ее симпатию. Предполагается, что орудием была при этом его сестра Аграфена Челяднина, нянька и воспитательница малолетнего Ивана IV, и это представляется вполне вероятным. Отношения между Михаилом Глинским и Оболенским обострились до такой степени, что Елена была вынуждена сделать выбор между двумя соперниками. Она выбрала Оболенского. Злые языки утверждают, что она состояла с ним в связи. В августе 1534 года Михаил Глинский был арестован и вскоре умер. Елена приняла меры и против других высокопоставленных лиц. После бегства князя Семена Бельского в Литву она отдала приказ об аресте его брата Ивана и других членов семьи, в том числе бывшего близкого друга Василия III, богатого боярина Михаила Воронцова. Ее деверь, князь Юрий, также был арестован. Даже самый младший брат Василия, князь Андрей, игравший наименее значительную роль, в преддверии угрозы вооруженного столкновения был вместе с женой и сыном Владимиром арестован при драматических обстоятельствах, а ряд его сторонников были казнены. Впрочем, уже полгода спустя Андрей был освобожден из тюрьмы, однако содержался под строгим надзором. Все подобные меры предпринимались с целью подавить и запугать внутреннюю оппозицию и положить конец интригам и групповщине, поскольку ситуация становилась небезопасной и для внешнеполитического положения великого княжества.
Возможность бегства представителей высшей знати, таких, как князья Бельские, в Литву существовала всегда. Бельские происходили из дома Ягеллонов и были вполне способны склонить короля Сигизмунда I к нападению на восточного соседа. Период перемирия между соседями истек к Рождеству 1533 года, никакого договора между ними не существовало, и ситуация была чревата опасностью. Сигизмунд I по своей натуре не был воинственным и не стремился к новым вооруженным столкновениям. Однако надменный тон, взятый Москвой по отношению к польско-литовским послам, возможно, под влиянием Михаила Глинского, первоначально игравшего в стране роль вершителя судеб, вызвал раздражение литовских магнатов. Именно они принудили Сигизмунда нанести удар. Летом 1534 года крупный литовский полководец Георг Радзивилл совместно с крымскими татарами перешел в наступление на московские приграничные земли. Это послужило началом третьей за четверть века войны между двумя соседями. Впрочем, она протекала отнюдь не так, как предполагали литовцы. Города и крепости оказывали сопротивление; лишь сельские земли подвергались разграблениям и пожарам. Москвитяне не только объединились для сопротивления, они, со своей стороны, нападали на литовские территории. То же самое повторилось и в 1535 году. Литовцам, которые были вооружены и экипированы лучше, более современно, удалось занять некоторые небольшие города, среди них Гомель. Однако москвитяне со всей поспешностью возвели несколько крепостей и к началу 1536 года были в состоянии отражать литовские атаки. Литовским завоевателям пришлось распрощаться с надеждой на возврат Смоленска и в феврале 1536 года начать мирные переговоры. Переговоры растянулись на целый год. 17 февраля 1537 года было заключено новое перемирие, вначале на пять лет. Москва сохранила за собой Смоленск. Что же касалось прочих земель, то было достигнуто соглашение об установлении новой границы, которая давала некоторый выигрыш в территории. Москва утвердила свои позиции. Не могло быть и речи о том, что опекунство было слабым.