Наконец 30 марта 1805 года, после полугодового ожидания, в Нагасаки прибыл полномочный посол от императора. Встреча с Резановым состоялась 5 апреля. Ответ императора был удручающим – он запретил русским судам посещать японские порты и отказался подписывать торговый договор. Более того, он даже не принял подарки от русской делегации. Первая попытка наладить отношения с Японией закончилась для Российской империи крахом. Правда, в знак любезности японский император пообещал обеспечить корабль провизией на два месяца и сверх того подарил две тысячи мешков соли, две тысячи маленьких шёлковых ковриков и сто мешков пшена. Японским рыбакам, прибывшим с экспедицией, наконец разрешили сойти на берег, правда, их дальнейшая судьба была неясна. Резанов с дорогими зеркалами вернулся на борт «Надежды» и 17 апреля покинул порт Нагасаки.
В Нагасаки «Надежда» добиралась вдоль восточного побережья Японии. Этим же путём японцы приказали Крузенштерну возвращаться обратно. Однако, выйдя в открытое море, Крузенштерн решил ослушаться их и пройти на север западным побережьем, которое тоже было ещё не изучено европейцами. Этим путём в 1786 году проплывал только французский мореплаватель Лаперуз, но плыл он ближе к побережью Кореи, а не к берегам Японии. К тому же путь вдоль западного побережья приводил Крузенштерна прямо к Сахалину, который также планировалось изучить.
Почти месяц Крузенштерн занимался подробным исследованием западного побережья Японских островов. 10 мая «Надежда» достигла северной части острова Хоккайдо и вошла в пролив Лаперуза, который отделяет Хоккайдо от Сахалина. Исследовав Анивский залив, расположенный на юге Сахалина, Крузенштерн повёл «Надежду» вдоль восточного побережья острова, медленно направляясь на север, занося каждую извилину берега на карту. Однако завершить исследование побережья ему не удалось. Посол Резанов требовал как можно быстрее доставить его на Камчатку, чтобы отправить из Петропавловска письмо царю Александру о результатах дипломатической миссии. 5 июня «Надежда» вернулась в порт Петропавловска. Местные жители очень обрадовались японской соли, которую Крузенштерн приказал раздать бесплатно. Этих запасов должно было хватить на несколько лет.
Резанов отправил в Петербург подробное письмо, после чего уехал с инспекцией на Аляску. Там он выяснил, что обеспечение колоний продуктами находится в ужасном состоянии, колонисты попросту голодали. По приказу Резанова построили два судна – «Юнону» и «Авось». На них посол отправился в Калифорнию, которая в те годы принадлежала испанцам. Он рассчитывал заключить с ними торговый договор для обеспечения русских поселений Аляски продовольствием. В Сан-Франциско Резанов познакомился с дочерью коменданта форта Кончитой. История их любви легла в основу поэмы Андрея Вознесенского «Авось». Для того чтобы получить разрешение на брак, Резанов отправился в Петербург. Прибыв в Охотск поздней осенью, посол решил ехать дальше, несмотря на приближавшуюся зиму. В итоге он сильно простудился в пути. Однажды, сидя верхом на лошади, Резанов потерял сознание от высокой температуры и сильно ударился головой о землю. Графа довезли до Красноярска, где он и умер 1 марта 1807 года.
«Надежда» после небольшого ремонта снова отправилась к Сахалину, чтобы продолжить изучение его восточного побережья. 8 августа она обогнула Сахалин с севера и намеревалась пройти вдоль западного побережья, чтобы проверить, является Сахалин островом или полуостровом. Однако здесь Крузенштерна подстерегал научный конфуз. В районе северо-западного побережья Сахалина, напротив устья реки Амура, глубина пролива была настолько мала, что Крузенштерн сделал ошибочный вывод: плыть дальше невозможно, и Сахалин – это полуостров.
30 августа «Надежда» в третий раз вернулась в Петропавловск, чтобы основательно пополнить запасы продовольствия. Крузенштерн торопился, в начале ноября он должен был встретиться в Китае с «Невой». Приближалась ранняя камчатская зима, а вместе с ней и непогода. Пять недель ушло на починку снастей и парусов, закупку провизии. Наконец корабль взял курс на юг. По пути в Китай Крузенштерн решил выяснить, существуют ли на самом деле к востоку от Японии три крупных острова – Гваделупа, Малабриго и Сан Хуан, нарисованные на испанских (а после и на всех европейских) картах. Несмотря на бурю, которая продолжалась 20 дней, «Надежда» твёрдо шла выбранным курсом. В итоге Крузенштерн доказал, что этих островов не существует, и взял курс на Китай.
Уже недалеко от порта Макао «Надежда», не подозревая об опасности, спокойно проплыла мимо целой флотилии китайских пиратов. Нанятый лоцманом китаец объяснил, что те не напали, потому что увидели незнакомый флаг. На английские или португальские суда пираты нападали незамедлительно. Вечером 20 ноября «Надежда» благополучно прибыла к берегам Макао и бросила якорь в порту.