Борьба святого Константина за самостоятельность славянских народов усложнялась тем, что дело просвещения славян было начато в Моравии — стране, находившейся под римским влиянием. Немецкие священники, стоявшие во главе христианских церквей в Моравии, всячески препятствовали введению богослужения на славянском языке, считая, что оно должно совершаться только на трех языках: еврейском, латинском и греческом. Святой Константин отвечал им: «Вы признаете лишь три языка, достойных того, чтобы славить на них Бога. Но Давид вопиет: «Пойте Господеви вся земля, хвалите Господа вси языцы, всякое дыхание да хвалит Господа!» И в Святом Евангелии сказано: «Шедше научите вся языки»». Немецкие епископы были посрамлены. Святые братья неутомимо готовили служителей новой Церкви. Под их руководством моравский князь начал постройку храмов и собрал много отроков для обучения славянской азбуке и чтению переведенных книг. В короткое время святой Константин со своими учениками перевел церковное чинопоследование и ввел в обиход все богослужения по уставу. Этим было положено начало образованию самостоятельных славянских Церквей. Но враги дела просвещения славян продолжали им препятствовать: они донесли на святых Кирилла и Мефодия папе римскому Николаю I, обвинив их в ереси. Папа вызвал святых братьев в Рим; взяв с собою часть мощей священномученика Климента, они отправились в новое путешествие, очень неблагоприятное для здоровья святого Константина. Путь их лежал через славянские земли. В Паннонии, по просьбе князя Коцела, они обучили его и 50 юношей славянской азбуке. При прощании князь хотел одарить святых проповедников. Но они не пожелали взять от Коцела так же, как и от Ростислава Моравского, ни серебра, ни золота. Евангельское слово они проповедовали безвозмездно и только испросили свободу у обоих для 900 греческих пленников. В Венеции братья сделали еще одну остановку. Там святой Константин снова вел горячие споры с «трехъязычниками». Он доказывал право каждого народа на свою письменность и ссылался на Священное Писание и опыт ряда народов (армян, персов, грузин, готов, аваров, хазар, арабов, сирийцев и др.), издавна имевших свою письменность.
Перед прибытием святых в Рим умер папа Николай I. Новый папа Адриан II был настроен к святым братьям дружелюбно и встретил их торжественно, тем более, что они несли мощи священномученика Климента. Папа Адриан II признал славянский язык в Священном Писании и литургии, однако отпускать братьев для дальнейшей проповеди в славянские земли не спешил.
Постоянные усиленные ученые занятия св. Константин с самых ранних лет его жизни рано ослабили его телесные силы, и без того не очень крепкие; апостольские труды среди славян и долгие путешествия еще более расстроили их. В Риме он скоро почувствовал в себе болезнь уже смертную. Однажды, когда уже протекло много дней его болезни, удостоившись некоторого утешительного видения, он вдруг начал петь псалом Давидов:
С такими святыми чувствами мирно отошел ко Господу верный делатель в дому Его на 42 году своей жизни в 14 день февраля 869 года.