Следующей боевой частью, вооружённой «Шершнями», стала группа III/ZG1 в Тунисе, заменившая свои Me 210А-1 на Me 410A-1/'U-2. Бомбардировочные группы I/KG51 и II/ KG51, летавшие на Me 410А-1, базировались во Франции, а самолеты Me 410A-1/U-1 с фотокамерами поступили в разведывательную эскадрилью 2.(F)/122 на Сардинии.
К концу 1943 г. построили четыреста пятьдесят семь экземпляров «Шершней». В начале нового года к производству подключили завод фирмы «Дорнье». Военные требовали основную массу «четыреста десятых» выпускать в варианте многоцелевого истребителя, поскольку уже существовала очередная модификация Me 210A-2/U- 4, основной задачей которого была борьба с вражескими бомбардировщиками. Самолёт получил мощное орудие ВК 5 (50-мм), которое устанавливалось в бомболюке и закрывалось обтекателем. Боезапас из 21 снаряда размещался в цилиндрическом магазине и подавался сжатым воздухом. При этом сохранялось и штатное вооружение истребителя.
В конце лета 1943 г. перехватчики получила группа II/ ZG26 (эскадра ZG26 имела собственное название «Хорог Вессель» – «Horst Wessel», хотя больше она известна как «Эскадра шершней» – «Hornissengeschwader»). Задачей группы была защита неба рейха от дневных бомбардировщиков ВВС США. Здесь они добились, значительных успехов – для «Либерейторов» и «Летающих крепостей» немецкие «Шершни» стали настоящими убийцами.
Но когда бомбовозы имели надёжное истребительное сопровождение, картина резко менялась. Хотя перехватчик Ме 410 превосходил по скоростным характеристикам своих предшественников Bf 110 и Ме 210 , у двухмоторного истребителя практически не было шансов справиться с «Тандерболтами» и «Мустангами». Показательным в этом плане стал бой 13 мая 1944 г., когда «Шершни» из ll/ZG26-Ci вылетели на перехват соединения американских бомбардировщиков В-17 и В-24, направляющихся к авиационному заводу в Познани. Бомбардировщиков защищали «Мустанги» P-51D, которые вступили в схватку с Ме 410, сбили двенадцать из них, а сами потерь не имели. Немецкая группа за один день лишилась почти всех самолетов, вынуждена была перевооружиться на Fw 190 и поменять обозначение на II/JG6.
В начале 1944 г. появилась новая версия разведывательного самолета – Me 410А-3. В отличие от Me 410A-1/U-1 на варианте А-3 в бомболюке стояли две фотокамеры, поэтому пришлось демонтировать пару пулемётов MG17. Самолеты этой модификации выполняли фотографирование вражеских позиций на Западном и Восточном фронтах. Разведывательная эскадрилья 1 .(F)/121 базировалась в Орли (под Парижем), их коллеги из 1.(F)/I22 взлетали в Варшаве, а лётчики из 3.(F)/122 возвращались после выполнения задания в столицу Латвии.
С апреля 1944 г. выпускали очередную серию самолета – Me 410В с более мощными двигателями DB 603G по 1900 л.с. каждый. Модификации В-1, В-2 и В-3 были идентичны А-1, А-2 и А-3 .
На Me 410B-2/U-4 с 50-мм пушкой ВК 5 оставили и две 20-мм MG 151, пулемёты MG 17 заменили парой пушек МК 103 калибра 30 мм. Различное вооружение можно было подвешивать на «Шершни» в полевых условиях. Так появились варианты с добавлением буквы «R» («Rustsatzen» – доработка в полевых условиях). Подвеска R-2 состояла из двух пушек МК 108 (30-мм), R-3 – из пары МК 103 (20-мм),
a R-5 – из четырёх MG 151 (20-мм). После установки любой из этих подвесок в бомболюк самолёт получал обозначение с добавлением индекса «U-2» и индекса «R» с соответствующей цифрой – например, Me 410B-2/U-2/R2. На «Шершне» с подвеской R-4 к штатному вооружению добавлялись две MG 151 в бомболюке и ещё две таких пушки размещались в специальной гондоле за бомболюком. Эту гондолу с обозначением «Waffenbehalten»151 ставили не в полевых условиях, а в заводских.
Весной 1944 г. проходил испытания вариант Ме 410 с орудием ВК 3,7 (37-мм), но до серии дело не дошло. Ещё одним экзотическим оружием, облётанном на «Шершне», стал барабан из шести ракет калибра 21 см. Барабан с ракетами имел револьверную конструкцию и подвешивался в бомболюке, выступая снизу. После отстрела ракеты он поворачивался, после чего можно было пускать следующую. Испытания со стрельбами начались на полигоне в феврале 1944 г. Были выявлены значительные повреждения силовых элементов конструкции от нагрузок при выстреле, поэтому от применения столь необычного оружия отказались.
Для авиации рейха врагом номер один оставались самолёты союзников. В мае 1944 г. руководство Люфтваффе принимает решение все скоростные бомбардировщики Ме 410 А-1 и В-1 переделать в вариант истребителей A-1/U-2 и B-1/U-2. Единственными боевыми частями, где несли службу бомбардировочные модификации «Шершней», оставались группы I/KG51 и II/KG51 во Франции. В конце войны эскадра KG51 перевооружилась на реактивные Ме 262.