Одним из первых мероприятий правительства Василия Шуйского с участием Гермогена стало торжественное перенесение из Углича в Москву мощей настоящего царевича Дмитрия. 3 июня 1606 года их торжественно положили в Архангельском соборе московского Кремля, усыпальнице московских царей и великих князей; вскоре у обретенных нетленными мощей стали совершаться чудеса и исцеления. По инициативе патриарха Гермогена были установлены дни церковного прославления благоверного царевича Дмитрия Угличского и составлено его Житие. Культ новоявленного святого должен был убедить народ в самозванчестве Лжедмитрия (или, лучше сказать, Лжедмитриев) и законности царя Василия Шуйского. Не раз патриарх приглашал москвичей в Успенский собор московского Кремля и увещевал их стоять за законного московского государя. Он посылал своих представителей и на Северскую Украину (бывшую главным очагом мятежа). Во время осады Москвы войсками Болотникова (октябрь 1606 года) Гермоген объявил шестидневный общенародный пост, во время которого совершались богослужения. Он рассылал грамоты и послания, в которых доказывал необходимость самой жестокой борьбы с «ворами» и изменниками, то есть противниками центральной власти. В конце ноября — начале декабря правительственные войска разгромили под Москвой армию Болотникова; часть дворян (в значительной степени под воздействием увещеваний Гермогена) перешла при этом на сторону Василия Шуйского. В Москве начались массовые казни повстанцев, продолжавшиеся в течение многих последующих месяцев.
Неприязнь населения к Василию Шуйскому объяснялась отчасти тем обстоятельством, что в глазах многих Василий сам был, по крайней мере, дважды клятвопреступником. При Лжедмитрии он клялся на кресте в том, что царевич Дмитрий не погиб в Угличе, но остался жив, хотя в 1591 году сам возглавлял комиссию по расследованию обстоятельств гибели царевича и доносил царю Федору Ивановичу и правителю Борису Годунову, будто несчастный, по небрежению родни, зарезался ножиком. Теперь же, после воцарения, Шуйский не только вновь клятвенно заверял всех, что Дмитрий мертв, но и организовал торжественное перенесение его мощей в Москву. 20 февраля 1607 года Гермоген проводит в Успенском соборе всенародное покаяние, имевшее целью прощение всех, совершивших в годы Смуты клятвопреступления. В Москву был привезен старый и уже совсем ослепший патриарх Иов. От имени всего православного люда была прочитана челобитная-исповедание, в которой испрашивалось прощение у старого патриарха за все нарушения крестного целования и «измены» прежним царям — Борису Годунову и его сыну Федору и за крестоцелование «вору» и «Расстриге». Разрешительная грамота, объявлявшая крестоцелование Лжедмитрию недействительным, была подписана обоими патриархами — и Иовом, и Гермогеном.
Осенью 1607 года Шуйский, наконец, разделался с Болотниковым, засевшим в Туле, захватил его в плен и затем казнил. После этого войско было распущено, а сам царь Василий возвратился в Москву. Это вызвало недовольство Гермогена, полагавшего, что успокаиваться рано. Еще летом того же года произошло событие, придавшее новый импульс затихавшей было гражданской войне: в городе Стародубе-Северском на Украине объявился очередной «царь Дмитрий Иванович», вошедший в русскую историю под именем Лжедмитрия II, или Тушинского вора. Под знаменами нового Самозванца собрались многие авантюристы из Польши, казаки, а также остатки разбитой армии Болотникова. Патриарх справедливо полагал, что следует немедленно начать военные действия против Самозванца, попытаться истребить зло в самом начале, и осудил царя за преждевременное «успокоение». Шуйский, однако, не внял грозным предупреждениям.
В начале июня 1608 года войско Лжедмитрия II подошло к Москве и встало в подмосковном селе Тушино, в 12 верстах от столицы. В стране установилось своеобразное двоевластие: в Москве существовало свое правительство, в Тушино — свое, каждое во главе с законным, с точки зрения его сторонников, царем. Патриарх Гермоген продолжал всячески поддерживать царя Василия, всеми силами старался обеспечить порядок в Москве, укрепить дух горожан и всех жителей России. Святитель организовывал всенародные моления о даровании победы над врагами, предавал анафеме изменников, призывал богатых делать пожертвования в пользу правительственных войск, требовал от монастырей доставки припасов для царского войска. Вот слова патриарха, обращенные к тушинцам: «Бывшим православным христианам, а теперь так и называть вас не велю! Недостанет мне слов, душа болеет, болит сердце, вся внутренняя моя расторгается, все составы моя содрогаются. Плачу и с рыданием вопию: помилуйте, пощадите свои души и души родителей ваших! Остановитесь, вразумитесь и возвратитесь. Вспомните, на кого вы поднимаете оружие: на Бога, создавшего вас, на братьев своих, отечество свое разоряете».