Один из главных создателей этого самолета, Джеймс Смит Макдоннелл - американец шотландского происхождения, выпускник Принстонского университета, летчик с общим налетом 1500 часов и инженер фирмы Гленн Мартин, в 1939 году в городе Сент-Луисе образовал собственную авиастроительную фирму. В 1941 году там была построена первая машина «мистера Мака» - двухмоторный тяжелый истребитель-перехватчик ХР-67, так и оставшийся в опытном экземпляре. В дальнейшем деятельность Д.С. Макдоннелла была связана с реактивной авиацией. 7 января 1943 году фирма приступает к проектированию первого в мире палубного реактивного истребителя FH-1 «Фантом», поднявшегося в воздух 26 января 1945 года и состоявшего на вооружении ВМС США до 1950 года (выпущено 60 машин). Следующий самолет Макдоннелла, F2H «Бэн- ши» (1947 год), также был создан для флота. Эти изящные истребители с прямым крылом серийно строились до 1953 года, всего было выпущено 895 машин, участвовавших в корейской войне 1951 - 1953 гг. и состоящих на вооружении ВМС до 1962 года. Опытный самолет Макдоннелл XF-85 «Гоблин» (1948 год) также можно назвать «палубным» истребителем, однако его «полетная палуба» находилась не на корабле, а на самолете-носителе («Гоблин» должен был совершать взлеты и посадки с бомбардировщика В-36, втягиваясь в его бомбовый отсек при помощи специальной трапеции).
1 апреля 1946 года в Сент-Луисе под руководством Макдоннелла и главного конструктора Е.М. Флеша началась работа над тяжелой «стратегической» машиной, предназначенной для эскортирования дальних бомбардировщиков, а 20 октября 1948 года шеф- пилот фирмы Макдоннелл Роберт М.Эдхолм впервые оторвал новый самолет - XF-88 «Вуду» - от земли. Вскоре к первому прототипу присоединилась вторая опытная машина.
«Вуду» был выполнен по схеме, надолго ставшей «классической» для самолетов этой фирмы (в известной степени она была повторена и на самолете Макдоннелл-Дуглас F-4 «Фантом»2). Истребитель со стреловидным (35° по 1/4 линии хорд) низкорасположенным крылом имел два двигателя Вестингауз XJ34-WE-13 с соплами, выводимыми под хвостовую часть фюзеляжа.
Летные испытания показали, что самолет не выходит на расчетную скорость, что побудило конструкторов оснастить двигатели 130- сантиметровыми форсажными камерами. Практическая дальность полета XF-88 составляла 2795 км. В ходе летных испытаний второму опытному самолету - XF-88A - удалось в пологом пикировании достичь М=1. Однако в августе 1950 года программа была свернута по финансовым соображениям, а также, очевидно, из-за отсутствия у командования ВВС США полной ясности того, нужны ли вообще дальние истребители сопровождения. В 1951 году, когда в составе стратегического авиационного командования начали появляться первые дальние реактивные бомбардировщики Боинг В-47 «Стратоджет», задание на разработку истребителя сопровождения было возобновлено.
Новая версия «Вуду», получившая обозначения F-101A и ставшая первым самолетом знаменитой «100-й серии» (включавшей, кроме F-101, сверхзвуковые истребители 2-го поколения F- 102, F-104, F-105 и F-106), отличалась от XF-88 крылом увеличенной площади, Т-образным оперением, двигателями Пратт-Уитни J57-P-13 и увеличенной взлетной массой. 29 сентября 1954 года F- 101А совершил первый испытательный полет. Началось внедрение эскортного истребителя в серийное производство. В апреле 1957 года первые самолеты начали поступать на вооружение стратегического авиационного командования, заменяя F-84F. Однако в составе дальней авиации «Вуду» находились всего два месяца: 1 июня ВВС приняли решение о полном отказе от использования истребителей сопровождения: военные пришли к выводу о неспособности подобных самолетов защитить бомбардировщики от современных истребителей-перехватчиков. Из состава авиации стратегического авиационного командования были выведены многочисленные истребители F- 84F «Тандерстрик» и F-84E/G «Тандерджет», а фирма Макдоннелл-Дуглас начала искать своему новому самолету другую область применения.
Партия из 77 F-101A, перепрофилированных в истребители-бомбардировщики, была переадресована тактическому авиационному командованию. Самолеты должны были получить на вооружение тактическую ядерную бомбу, однако летчики эскадрилий, оснащенных F-101A, так и не успели приступить к отработке применения этих боеприпасов, хотя один из истребителей-бомбардировщиков участвовал в 1957 году в испытаниях водородной бомбы в Тихом океане.
Самолет F-101A имел максимальную эксплуатационную перегрузку, ограниченную величиной 6,33, что считалось явно недостаточным для истребителя-бомбардировщика. Доработать конструкцию уже построенных самолетов не удалось и в конце 1958 года, после нахождения на вооружении всего 18 месяцев, F-101А покинули боевой строй ВВС: 50 из них передали в различные испытательные центры, а 29 переоборудовали в разведчики RF-101G.